速释固体口服制剂溶出度检测新观点

作者:识林-Pepper

FDA日前发布了一份名为<含有BCS I类与III类药物的速释口服固体制剂的溶出度试验与质量标准>的指南草案,这与稍早前同样针对速释口服固体制剂所发布的有关生物等效性试验豁免的指南草案不无联系。

BCS I类与III类是基于药品在生理pH范围内有较高的溶解度而定义的,如果设计成传统的速释剂型(主要是片剂和胶囊),能较快的释放,则也可能适用于生物等效性试验豁免_只要按照生物等效性豁免指南中详细阐述的条件,证明该药品达到易溶的标准即可。而这份新的指南草案,介绍了常规的溶出度试验,即所谓的“QC放行用”溶出度检测。

该指南草案以定义“适用的药品”作开头,指出定义为“适用的药品”需考虑满足下列六条规则:

• 必须是口服(吞咽)的速释剂型,须注意咀嚼片与口崩片不在此指南考虑范围内。

• 原料药若满足“高溶解”定义,必须在250毫升或更少的液体介质中,在从pH为1到pH为6.8的范围下,足以溶出单位制剂的最高剂量。该原料药还需在此化学环境下稳定存在至少24小时。

• 该指南不适用于窄治疗指数(narrow therapeutic index,NTI)药物。在2012年12月所发布的法华林钠生物等效性指南中,对于窄治疗窗这一例外作了一定的介绍。

• 如果“达到最大血药浓度的时间”是药品达到预期用途所需考虑的关键因素,则该指南并不适用。这样看来,指南所圈定的范围可能不仅是BCS I类与III类,而是几乎排除了传统可吞咽速释片剂之外的所有剂型,总之略显保守。

• 在药品的生产、检验包括稳定性研究期间,均需证明此产品满足溶出度标准。

• 辅料必须“与速释制剂的设计相适应”,须有“与药品标签上注明的功能相适应的正常用量”,“某些特殊辅料,如矫味剂与表面活性剂的大量使用,可能造成问题”。由于我们已经确定药品是含有高溶解性原料药的可吞咽剂型,上述假设似乎并不会构成问题。

如果药品及其剂型满足上述条件,给出了以下两种推荐的溶出度试验以供选择:

• USP1型溶出仪,100转每分钟,500毫升0.01摩尔/升盐酸,37±0.5℃,无表面活性剂

• USP2型溶出仪,75转每分钟,500毫升0.01摩尔/升盐酸,37±0.5℃,无表面活性剂

这似乎是相当合理的条件。选择这些转速可以减少在转篮或桨的正下方无法搅动的“死区”形成锥形堆积。即使定义已要求原料药在250毫升的体积内(与生物等效性试验一杯水的体积相仿)可达到较高的溶解性,500毫升依然是保证溶出仪正常工作的最低容量。相应的质量标准如下:

• BCS I类药品,30分钟时单点测试,Q值为80%

• BCS III类药品,15分钟时单点测试,Q值为80%

正如我们在分析生物等效性豁免指南草案时所说,针对BCS III类药品设有更严格的标准。或许FDA也难以确定BCS III类药品在各种情况下能否生物等效,足以豁免相关试验。但无论如何,这并不影响本指南提出上述溶出度试验条件。

最后一点,该指南草案还允许以崩解试验替代溶出度试验。该试验应使用USP崩解仪,0.01摩尔每升盐酸,片剂应在五分钟内崩解完全。指南指出应选择溶出度试验作为首选方法,而崩解试验可作为替代方法。与溶出度试验相比,崩解试验如用于日常产品放行检验,可以更快的得到结果,甚至可能在中间过程中就能完成。

总之,这是一份有所建树的指南草案,提出了相对灵敏而简单的溶出度试验条件,并为日常产品放行检验提供崩解试验作备选。

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