风险管理 | 创新药物临床试验的风险管理

编辑:春雪

中国创新药物在政府支持下兴起历程

自“九五”(1996-2000)以来,为提高我国创新药物研究的综合实力和科研水平,国家启动了一系列研究项目,并成立了以科技部为组长、卫生部和国家食品药品监督管理局为副组长的国家新药研究与开发协调领导小组。从“九五”期间,科技部启动了有关创新药物的“1035”项目,标志着我国以仿制新药为主、创新药物为辅的局面,逐渐向创新药物为主过渡。“十五”期间,国家重大科技专项“创新药物研宄和中药现代化”的设立,推动着创新药物研发各环节的技术平台和我国药物科技创新体系的建设与发展。“十一五”期间,国务院决定组织实施“重大新药创制科技重大专项,以鼓励创新药研发,创制一批具有自主知识产权、对重大疾病具有较好治疗作用的药物,从而降低对国外新药的依赖。在“十二五”规划中,生物制药产业被列入七大新兴产业之一重点发展,国家将投入约400亿专项资金来支持重大新药的研发,无疑对我国生物制药企业的创新药物研发产生巨大推动作用。

创新药物是指未在国内上市销售的药物,同时还必须具有原创性、具有自主知识产权专利的药物。相对于仿制药,创新药物强调化学结构新颖或新的治疗用途,在以前的研宄文献或专利中,均未见报道。创新药物的研发不仅体现了生命科学和生物技术最前沿的突破与成就,也体现了化学、生物学、信息学等多学科交叉的高新技术创新,是当今社会经济与科技发展的关键。随着我国对知识产权现状的逐步改善,创新药物的研究将给企业带来高额的收益,同时为挽救生命提供更多更可靠选择,创新药物研宄对我国建设成创新型国家具有重大的战略意义。

由于创新药物研发是一项风险高、耗费时间长、投入资金巨大的工程,最初的分子蹄选到药物上市,成功率仅为1/5000,使得目前我国创新药物研究发展还比较落后,各个制药企业规模小,自主创新能力弱,对创新药物研究意识不强,无承担新药研宄风险的能力。我国医药企业生产的品种多数属于仿制药,缺乏自主知识产权,从基础性研究到化合物筛选、动物试验、临床试验等创新药研发各个环节的缺失,严重制约了中国制药行业的发展。据相关文献显示,我国目前医药工业生产的药品大约97%是外国的品种,而中药出口额仅占国际中草药市场的3%左右,我国6000多家企业中有超过98%的企业是在生产国外专利己经过期的仿制药,制药企业利润仅能维持在5%左右,医药产业总体经济效益低下,在医药产业日益全球化的今天缺乏竞争力,最终会影响到我国的经济和社会的发展同时,我国创新药物研发的投入与产出水平,与发达国家相比仍有很大差距,如美国制药企业新药研发投入的经费占销售额的平均比率接近或超过20%,日本约为8%,而我国仅为1%左右。因此,加大创新药物研发力度已刻不容缓。

创新药物倒逼临床试验的监管和法规制定

创新药物的研发流程包括基础研究、药物发现、临床前研究、临床试验、申请注册、生产和上市等阶段。而创新药物的临床研宄是药物上市后的最后一道程序,也是在人体中进行的关键试验,只有通过临床试验,才能最终确定药物的疗效和安全性,对创新药物人体临床试验进行良好的管理,有效控制风险,有助于创新药物的开发研究。创新药物临床试验必须严格遵循<药物临床试验质量管理规范(GCP)>,保证药物临床试验过程规范,结果科学可靠,保护受试者的权益和安全。

从上个世界90年代初开始,我国药物临床试验项目以极快的速度增加,据相关研究报告显示,我国每年有800多种新药进行人体试验,涉及人群约50万人。虽然我国从2003年开始根据ICH和WHO临床试验指导原则,颁布了<药物临床试验质量管理规范>,但该规范并不具备强制作用,与国际临床试验规范还有较大差距,且目前还存在很多临床试验机构在实践中侵犯受试者的知情同意权、隐瞒药物风险性、药物管理不规范、临床试验数据无法溯源等问题,同时社会和公众对临床试验特别是国际多中心的临床试验理解和接受程度还不高。因此,加强对创新药物临床试验阶段的研究,分析创新药物在临床试验阶段出现的问题,发现临床研究的薄弱环节,建设完善的创新药物临床试验风险管理评价体系,对切实保护受试者利益,促进我国创新药物的研发非常必要。

我国药物临床试验监管发展概述

1963年由卫生部等部委颁布的<关于药政管理的若干规定>是我国最早关于药物临床试验的规定,此后第二年又颁布了<药品新产品管理暂行规定>,成为我国第一个新药管理办法。1985年<中华人民共和国药品管理法>颁布标志着我国对新药管理和审批进入了法制化时期。同年卫生部又根据该法颁布了<新药审批办法>,该办法要求对新药注册必须进行临床试验,并呈报各类新药安全性和有效性评价及相关技术要求。随着经济日益全球化,跨国制药工业迅猛发展,大量国际制药公司和合同研究组织陆续进入中国市场开展药物临床试验,为我国建立符合国际规范的药物临床试验质量管理体系的建立创造了一定的条件和氛围。20世纪末,我国政府开始派遣专家参加ICH等国际组织相关会议,着手起草我国药物临床试验法规,于1998年颁布了<药品临床试验管理规范(试行)>,次年正式颁布并实施<药品临床试验管理规范>(GCP)。2003年国家食品药品监督管理局又再次对GCP进行了修订,目前所实行的即为2003年修订的版本。

我国药物临床试验机构发展回顾

我国对新药临床试验的幵展建立了具有较为严格的资格认定制度,要求临床试验必须选择在获得SFDA认定资格的药物临床试验机构及专业进行,非医疗机构不得进行药物临床试验,督促临床试验机构提高和改善临床研究的软硬件条件,加强对研宄人员的培训,这是我国实施GCP的一大特征,也是我国政府对药物临床试验监管的重要手段之一。卫生部于1983年开始批准首批临床药理基地,截止1998年,共批准113个临床药理基地,涉及100多个学科专业。1998年,新成立的国家药品监督管理局将临床药理基地更名为“国家药品临床研究基地”,再次确认了一批新的基地。2003年,新成立的国家食品药品监督管理局将国家药品临床研究基地更名为“药物临床试验机构”,开始对机构实施资格认证和复核检查制度,进一步确保机构药物临床试验水平的提高。从2005年2月3日SFDA发布药物临床试验机构资格认定公告(第1号)幵始,截至2014年12月31日的认定公告,已认定的药物临床试验机构为400多家。

我国药物临床试验监管体系

我国药物临床试验监管体系具有鲜明的中国特色,经过近30年的发展,己形成了一个覆盖药物临床试验全过程的完整体系,对促进我国药物临床试验的健康有序发展起到了至关重要的作用。同西方发达国家对药物临床试验的监管多限于项目检查相比,我国目前药物临床试验的监管体系相对较为复杂,包括试验前的资格准入、试验过程监管和试验后监管三大部分:试验前监管包括试验项目临床批件的审批和试验参加单位的资格准入;试验过程监管包括有因核查和省级监管部门的日常监管;试验后的监管包括药物临床试验注册品种核查(以下简称注册核查)和药物临床试验机构资格认定复核检查(以下简称复核检查)。我国药品监管部门对临床试验监督检查主要起源于上世纪90年代,主要依据为<中华人民共和国药品管理法>等法律和部门法规,其中最主要的依据为<药物临床试验质量管理规范>。通过对药物临床试验系列活动的检查督促试验机构和申办者遵守和执行GCP及药物临床试验相关法规,以达到保护受试者安全和利益并保证临床试验质量的目的。

药物临床试验的资格准入

我国药物临床试验的资格准入包括两方面:试验项目(I-III期试验,不包括IV期试验和不在中国注册的国际多中心项目)临床批件的审批和试验参加单位的资格准入,即进行药物临床试验的项目必须获得国家食品药品监督管理局(以下简称国家局)的临床批件,同时这些项目必须在获得药物临床试验机构(以下简称机构)和专业资格的医疗单位进行。由于我国参与药物临床试验的医疗单位的软硬件条件和试验水平参差不齐,再加上我国申办者的综合实力相对较弱,难以承担起药物临床试验的质量管理职责,因此国家局会同卫生部对参加药物临床试验的医疗单位实施资格准入制度,即实施机构资格认定检查和审批,以保证药物临床试验质量和维护受试者权益。机构资格认定的主要法规依据是<药物临床试验机构资格认定办法(试行)>(简称<资格认定办法>),检查的主要依据是附录(简称<资格认定标准>),当然评判的最终依据还是GCP。从2004年3月开展机构资格认定至今,国家局己对400多家申请机构资格认定的医疗单位进行了现场检查,并对符合资质要求的医疗单位进行机构和专业的资格审批和公告。

药物临床试验的过程监管

目前我国对药物临床试验过程监管模式为有因核查和省级药品监管部门(以下简称省局)的日常监管。有因核査即通常所说的“飞行检查,主要包括以下两种情况:其一是国家局或省局接到有关药物临床试验项目违规行为的举报后,对该项目的参与单位的试验过程和试验原始资料进行现场检查,以确认其是否存在违规行为(省局发现的违规行为应及时上报国家局);其二,根据药物临床试验相关法规要求,省局具有对其辖区内机构的药物临床试验项目进行日常监督检查的职责,主要包括对该机构承担的药物临床试验项目的抽査和机构管理职能的检查。

药物临床试验的事后监管

目前我国对药物临床试验的事后监管包括注册核查和药物临床试验机构资格认定复核检查(以下简称机构复核)。注册核查是指药物临床试验项目完成后药品监管部门依法对该项目的试验现场和原始资料进行的现场检查,包括进口注册品种核查和国内注册品种核查,其中进口注册品种核查由国豕局负责,国内注册品种核查由省局负责。机构复核是药物临床试验事后监管的重要部分,是对机构的定期全面考核,原则上3年一次,除了检查机构和伦理委员会的工作外,还通过抽查己完成的试验项目来考察其专业的试验水平。机构复核检査的主要依据是国家食品药品监督管理总局办法的<关于开展药物临床试验机构资格认定复核检查工作的通知>,检查标准时随后颁发的<药物临床试验机构资格认定复核检查标准>,评判的最终依据依然是GCP。机构复核工作于2009年11月启动,至2012年12月底,国家局己完成了238家机构的复核工作;同时,国家局会同卫生部于2011年6月至2012年11月期间先后3次对230家完成复核检查的机构进行了机构复核会审,会审中一次性通过复核的机构有153家,完成机构、伦理委员会或专业整改后通过的机构有47家,另外共有18个专业复核不通过。

我国创新药物临床试验的机遇与风险

2011年10月,在中美医药产业高峰论坛上,桑国卫副委员长公布了我国重大新药创制专项在十一五期间取得的成果:截至2010年9月底,有16个品种获得新药证书;有41个品种处于临III期研究阶段;有近200个品种处于临床前研究阶段;有近500个候选药物正在研究之中,其中近2/3新药是我国在世界上首次确定化学结构、作用靶点的1类新药。这些创新药物临床试验挑战自主设计,是开创医院临床研究新格局的发展契机。

值得关注的是,虽然药物的临床价值靶标发现是创新的目标和源头,但是获得知识产权并不是药物创新的最终目标和归宿。由于创新药物没有任何可供参考的临床信息,创新药物进入临床试验后往往会因为存在疗效或安全性的问题而被中止。因此要充分认识“创新药研究最大的风险是处于临床试验研究阶段”。对创新药物临床研究进程和试验结果进行风险评估,不行则应尽早撤出。这对研究者、申办者来说需要理性和勇气;对于管理者而言,建立创新药物临床试验风险管理评价体系,用以加强药物临床试验机构控制风险的能力确是势在必行。

摘自:度衡之道

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