基于科学和风险评估的变更方案利于批准后CMC变更

 　　FDA规定,在获得批准后,CMC如果有任何变更,必须通知FDA。批准后的CMC变更可能是源于原料药、药品、生产工艺、质量控制、设备或厂房的变化,FDA根据变更对药品的鉴别、剂量、质量、纯度或效价(与药品安全性和有效性相关)的潜在的不利影响,将批准后的变更分为三个级别:

　　预批准的变更(PAS)—变更对药品安全性和有效性的相关指标存在重大的潜在影响,必须经过FDA的批准方可执行;

　　“变更30天后生效”或“变更即生效”的补充申请(CBE-30或CBE-0)—变更对药品安全性和有效性的相关指标存在中等潜在影响,需要按此形式获得批准;

　　年度报告(AR)—变更对药品安全性和有效性的相关指标存在微小的潜在影响,可在年报中集中体现。

　　EMA也有类似的分类,两者比较如下:

      　　由于变更级别分类的不同,FDA对其审核的周期也有很大的差别,CBE-30的审批可能1-2个月,PAS的审批可能6-10个月,而年报则不需要额外的审批。FDA也意识到了长的审批周期可能影响到企业的正产生产、产品放行,以及产品生产质量的持续改进,所以FDA鼓励申报者坚持QbD的理念、基于科学和风险的方法来评估变更可能带来的不利影响,通过这样,可以将降低变更的级别,比如将PAS级别降低为CBE-30级别,或者将CBE级别降低为AR级别。申报者在这方面确实可以有所作为,以口服固体制剂为例,在不同情况下,某一个参数的变化的风险或者影响可能是不同的。

　　下表是产品设计时参数和对应相关的CQAs:

　　以两种通过混合/直接压片工艺制备的包衣速释片为例对比分析:

　　通过上面的对比可以看出,由于产品本身特性不同,工艺或参数的变化对相对的CQAs的影响情况就不一样。因为载药量的不同,混合工艺对例1中药物的含量均匀度的影响程度高,而对例2中的药物影响程度低;因为API对湿度敏感性的不同,包衣工艺对例2的药物的影响程度比例1的药物的影响程度高。

　　FDA希望申报者能够识别出这些不同,这样,如果例2的药物的混合工艺发生重大变化,就不必将其归入PAS,而可以降低其变更类别至CBE或者AR,从而使变更程序更加科学、简便;与之相对,如果例2的药物的包衣工艺发生重大变化,那么对药物的崩解影响高,也不应该忽略这种不利影响,因为如果FDA认为变更的分类及评估不够科学,那么就会拒绝批准,这会更加浪费时间。

　　FDA希望这些内容在变更方案中记录并递交给他们,要清楚的描述变更的内容、分类的理由以及评估的过程,还要详细的记录变更所进行的研究、额外的测试、可接受标准和质量标准的符合性,以此证明变更对药品的鉴别、剂量、质量、纯度或效价的不利影响与申报者的变更分类是一致的。

　　当然,无论变更遵守何种报告形式,都要在公司的质量管理体系下进行操作,要符合cGMP的要求;相关的支持性数据应按照公司规定保存,可能会用于官方的检查。