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中国羟乙基淀粉临床应用剖析

发布者:国际药物制剂网 发表时间:2014/8/7     点击: 360

中国羟乙基淀粉临床应用剖析

专家明确HES临床价值和意义,建议重症患者不应常规使用

姚尚龙教授:中华医学会麻醉学会副主任委员,中国医师协会麻醉学分会原任会长,湖北省麻醉学会主任委员,华中科技大学同济医学院附属协和医院副院长、麻醉学教研室主任

李建国教授:中华医学会重症医学分会副主任委员,湖北省医学会重症医学分会主任委员,武汉大学中南医院重症医学科首席专家

王春友教授:华中科技大学同济医学院附属协和医院外科教研室主任,华中科技大学同济医学院附属协和医院胰腺病研究所所长,胰腺外科主任

  “在HES的临床使用上,相关科室的医师应该进一步谨慎应用,进一步明确其适应症、禁忌症、不良反应、相互作用等,掌握好使用的剂量和时机”

  

  

  今年初,国家食品药品监督管理总局(CFDA)发布第60期<药品不良反应信息通报>,提醒关注含羟乙基淀粉(HES)类药品对严重脓毒血症患者的肾损伤及死亡率增加的风险,引发了医疗人士的广泛关注。

  CFDA提示,医务人员和患者应充分重视此类药品的安全性问题,详细了解含羟乙基淀粉类药品的禁忌症、不良反应、注意事项、相互作用。在治疗前,医生应询问患者的既往病史_如严重脓毒血症、肝肾功能障碍、凝血功能异常等,将可能存在的安全性隐患告知患者,在增加剂量或调整治疗方案时,应密切关注患者的不良反应发生情况。

  我国是羟乙基淀粉使用大国,记者了解到,2012年,我国羟乙基淀粉总销售额约12.8亿元人民币,约有2200万袋羟乙基淀粉用于临床。羟乙基淀粉130/0.4与右旋糖酐作为血容量扩充剂的两大品类,由于在临床广泛使用,因此正式被我国<基本药物目录(2012年版)>收录。

  记者了解到,目前羟乙基淀粉主要被应用于治疗和预防围手术期患者、ICU以及一些普通外科创伤病人的急性血容量不足、急性等容血液稀释等。此次的HES应用之争的焦点也主要存在于重症患者的应用中,各科室专家对液体治疗产品的选择(例如晶体或胶体),不同专业存在不同观点和建议。

  作为麻醉领域的专家,中华医学会麻醉学会副主任委员、湖北省麻醉学会主任委员、华中科技大学同济医学院附属协和医院副院长、麻醉学教研室主任姚尚龙教授告诉记者:“液体特别是胶体治疗对围手术期病人尤为重要,对于保证病人血流动力学和内环境的稳定、血压的稳定有着极为重要的地位。以HES为代表的胶体治疗,其在治疗和预防围手术期特别是麻醉下长时间手术病人的相对性血流量不足的临床意义和价值,已经成为一种专家共识。”

  作为胰腺外科领域的学者代表,华中科技大学同济医学院附属协和医院外科教研室主任、华中科技大学同济医学院附属协和医院胰腺病研究所所长、胰腺外科主任王春友教授也肯定地告诉记者:“在普外科特别是重症胰腺炎患者的应用中,只要把握好HES使用剂量和时机,与晶体合理互补,胶体治疗的临床效果和价值也是值得肯定的。”

  作为重症医学的学术带头人,中华医学会重症医学分会副主任委员、湖北省医学会重症医学分会主任委员、武汉大学中南医院重症医学科首席专家李建国教授建议:“现有的相关循证医学证据均来自国外研究,缺乏中国本土的针对羟乙基淀粉安全性的大规模临床试验,国内目前散在的临床观察报告并不能反映其整体风险情况。根据国际上几项大型临床随机试验的结果,羟乙基淀粉在ICU重症患者的使用绝对不应该作为常规,只有在某些特殊情况下,比如严重低血容量而威胁生命时,可以考虑适量应用。”

  对此,三位专家也达成共识:在HES的临床使用上,相关科室的医师应该进一步谨慎应用,进一步明确其适应症、禁忌症、不良反应、相互作用等,掌握好使用的剂量和时机。

  [焦点1]

HES用于临床预防和治疗低血容量已经近60年,其临床应用的优缺点一直为学术界关注。基于HES在治疗脓毒血症病人的几个大型RCT研究和4篇META分析论文的结果,世界主要国家的药品监督管理机构都发布了相关警示说明。与此同时,国外的最新进展也引发了国内医疗领域的广泛关注,CFDA于今年亦发布了不良反应信息通报。

  

  如何看待上述一系列学术研究的意义?在我国您认为是否存在停用或者退市的必要?

  

  姚尚龙:可以说,围绕HES在危重病人的应用思考由来已久,特别是欧洲的两大研究进一步引发了关注,其实这是很正常的。但是,实际上HES产品使用说明书上对其禁忌症的相关说明也是很明确的,所以,可以认为欧洲的研究和警示说明只是对其禁忌症应用的进一步说明,并没有涉及到停用或者退市的问题,也没有改变其适应症上的使用。

  此外,由于一些学术真实性方面的争论,矛盾的焦点都被转移到了HES产品使用的误读上。

  我们认为,最主要的两大相关RCT研究本身还存在一些局限性。反过来看,一旦有研究出现不同声音,是否就要立刻临床停用?事实证明这也是不可取的。在临床上,我们也并不鼓励对严重脓毒血症、肝肾功能障碍、凝血功能异常的病人使用HES;相反,接下来,我们会进一步总结国内的临床专家意见,指导麻醉医师在该类型产品适应症内使用时更好地掌握时机和使用剂量。

  

  李建国:我个人意见是非常明确的,就是HES在ICU中不应常规使用,只有在某些特殊情况下,比如严重的急性低血容量而威胁生命时,才考虑适量应用。在特定的场合下,矛盾的焦点存在于挽救生命,临床医生还是应该以挽救生命为主。

  在这一点上,尽管美国FDA明确警告HES不用于重症病人,却也为急性低血容量威胁生命时的特定场景应用开了“口子”。

  近期发表的两大RCT研究_6S研究和CHEST研究,所纳入的患者都是入住ICU的重症患者。但是进入ICU前,如围手术期和急诊科的急性失血患者,并未纳入研究。故对这类患者肾功能危害和死亡率的影响如何没有进行验证,相关证据还是不足的。

  我们也知道,上世纪90年代,人工胶体进入我国市场后,让许多手术室大夫如获至宝。在血液制品来源紧张的严峻形势下,人工代血浆肯定是很重要的容量扩增剂,同时在手术期使用也没有观察到HES有严重不良反应。只是在ICU重症患者中的应用增加以后,才引发了对重症病人使用安全的争论。我们认为HES在围手术期和急诊等场合,对病人急性扩容的需求仍然有其价值。

  国际学术界的大方向还是比较一致的,美国、欧洲还有澳洲的药监管理部门均明确建议不用于重症患者。在今年5月于重庆举行的中华医学会第八次重症医学大会上,国内学者也就此进行了深度的讨论,认可这一国际趋势。我个人认为,在没有新的证据出现之前,还是遵循当前循证医学证据,不要在ICU重症患者中做常规使用。

  

  王春友:其实近期讨论的焦点集中在有肾功能和心肺功能、凝血问题的重症患者上。在重症胰腺炎领域,作为急性扩容主要手段,HES的治疗只要掌握各种适应症和禁忌症,用法用量及注意事项,还是能产生良好的治疗效果的。

  当然,我们的临床经验是,HES快速大量使用后,由于其平台期较长,会出现一些储留现象,需要我们利用利尿剂将其排除体外。所以对使用剂量的掌握极为重要。

  我们认为,各国的药监部门的警示以及CFDA的警示相当必要,但是也不必反应过激。只要是临床用药,就需要临床医生谨慎掌握其合理应用的范围,明确有禁忌症的患者不用即可。

  

  [焦点2]

我国由于血源短缺,输血费用昂贵并可引发免疫抑制等问题。只有在明确输血指征时才可以使用血液制品(全血、浓缩血红细胞、血浆和白蛋白)来进行针对性的治疗。因此临床麻醉和创伤救治中,HES具有很大的价值和意义。

  

  在血源短缺的现状下,人工代血浆的意义尤为重要,其临床价值和意义何在?

  

  姚尚龙:从节约用血的角度来说,在失血量低于全身血液容量20%的情况下,临床一般都是使用代血浆产品的。而人工胶体对于大手术和创伤患者的救治来说更是不可或缺的药品。

  一方面HES有补充血容量,维持胶体渗透压的作用,对维持血流动力学、人体内环境的稳定有很重要的临床意义;另一方面在扩容时,我们也适量地配合平衡盐液的晶体液制剂,这样胶体的产品可以很好与晶体产品产生优势互补,更好地救治麻醉手术期间的患者。

  为了对抗手术创伤对肌体的不良影响,我们在手术期间会将病人维持在一个稳定的麻醉状态。使用包括HES在内的液体以维持患者的血容量正常,才能保证麻醉的深度,保证组织灌注和氧合良好。只有这样才能维持包括肾脏在内的各个器官正常运作,保证手术治疗的成功和术后病人的康复。

  

  李建国:我国较早使用的是国产706代血浆,1999年原产于德国的羟乙基淀粉贺斯进入我国市场。近十多年来国产的盈源、天晴宁以及德国进口的万汶也相继问世,对于缓解我国血源短缺的现状有着现实的重要意义。故应用于手术室和急诊科室的急性低血容量患者,HES等产品成功挽救了数以万计的患者,证明其维持血容量的良好临床效果。应该就这方面患者群进行专门的临床试验。

  

  王春友:可以说,在重症胰腺炎领域,HES的临床效果和价值更为确切和明显,也更有意义。

  大家也知道,一般胰腺炎的发病主要集中在30~40岁的青壮年人群。合并基础疾病,比如慢性肾功能和心肺功能问题的人群较少,所以基本上是基于健康人群上的急性胰腺炎的病患较多。

  由于胰腺炎本身的病理身理特征,使用天然血液制品,特别是白蛋白是不合适的。因为,胰腺炎的炎症介质的释放会导致血管内皮细胞的损伤,白蛋白等天然血浆会随之渗入组织间隙,反而加重组织水肿和浮水,疗效不好。

  相比而言,HES胶体在血管中的平台期比较长,可以起到快速液体扩容的效果,因为胶体还能使得组织间隙的水分回流一部分进入血管,所以其疗效更为明显。

  此外,实践证明大量使用高渗盐水,其维持时间也很短。单纯使用晶体液治疗的效果不理想,也是我们配伍使用胶体和晶体,以实现优势互补的一大原因。

  

  [焦点3]

目前国际的大趋势即为明确HES禁忌症,以美国为例,2013年11月25日对万汶的说明书进行了修订,明确了应用万汶的禁忌症,并且指出根据患者的失血情况、血流动力学和血液稀释程度决定每日给予万汶的剂量和速度以及针对不同年龄层次患者的最高使用剂量等。

  

  中国的学术界、监管部门和医疗机构应该采取哪些必要的措施和手段来进一步规范HES的临床应用?

  

  姚尚龙:应该讲,HES在我国危重病人的应用,占比本身比较少,而且大部分医师的引导理念还是正确的。但是我们麻醉学会将基于现有证据,更新<麻醉手术期间液体治疗专家共识>。我们将在全国范围内推广这一<专家共识>,进一步要求临床医生深化对禁忌症的认识。

  监管部门的警示是必要的,但是我们不要因噎废食。就如同不能因为青霉素有过敏反应,就抗拒使用这种临床效果确切的药物。

  对于企业来说,现行的医改大形势下,我们虽然鼓励质优价廉产品更广泛地应用,同时,我们也认为企业应该进一步推广和宣传产品的禁忌症和适应症;不要以盲目地追逐利益来扩大产品适应症,产品的应用是有范围和限度的。

  

  李建国:近来<新英格兰医学>杂志发表了一些关于液体治疗的重要文章,明确提出,应该把复苏液体像药物一样对待。国内普遍把液体当水用的现象,没有认识到输注任何液体都要有严格的适应症、禁忌症、种类选择、剂量和恰当的输注方法。

  此外,我国的不良反应监测报告体系尚不规范,关于各种液体不良反应的资料并不全面,应该进一步改进,以便促进复苏液体的规范化应用。大型的重症医学中心,尤其是大型教学医院的应用相对会比较规范。因为我们每年的ICU年会都请了国外重要学者进行学术交流,能够及时介绍最新研究动态;中华医学会重症医学分会也开展了一系列专业培训_例如5C培训,接受过规范培训的医生就会相对好一些。但是中国的情况比较复杂,ICU的数量也比较庞大,从业人员数量日益增加,仍然有大量液体治疗不规范的现象存在。

  目前,中华医学会重症医学分会正在做<严重感染感染和性休克指南>的修订,其中肯定涉及到液体治疗,大方向应该是与国际接轨的,将HES不作为常规治疗这一条写进指南。

来源:医药经济报

【编辑:amanda】 国际药物制剂网       本文链接: http://www.phexcom.cn/hydt.aspx

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