共轭药物上市窗口打开

        一种新型治疗癌症药物正逐渐兴起,即在体内让药物直达病灶而不伤害正常细胞的“导弹疗法”。

        这种癌症治疗药物又称共轭药物,由单抗与“弹头”药物两部分构成,其主要作用机制就像具有GPS导航的“制导导弹”。可用作“弹头”的物质主要有3类:放射性核素、药物和毒素。未来几十年,这种精确治疗肿瘤的靶向疗法将越来越流行,它可以最大程度地减少肿瘤药物的副作用,如在化疗过程中患者不可避免地发生脱发。

        眼下,使用上述作用机制的两种抗肿瘤药已获批上市,制药商正研发越来越多这类药物。

       “共轭药物获批上市的窗口已经打开。”罗氏首席执行官塞韦林~施万(Severin  Schwan)说。

       目标:肿瘤

        今年2月,罗氏研发治疗晚期或转移性乳腺癌的共轭药物Kadcyla获FDA批准上市。临床数据显示,接受该药治疗的晚期乳腺癌患者其生存期中位数为30.9个月,较接受常规治疗的对照组延长了23%的生存期。

        早在2011年8月,FDA批准了首个共轭药物Adcetris。Adcetris用于治疗霍奇金淋巴瘤及复发性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。几家大型制药商,如全球最大的生物技术公司安进、辉瑞和诺华都有在研的共轭药物,治疗领域分布于胰腺、肾脏和其他癌症。默沙东正联合Endocyte公司研发治疗卵巢癌的共轭药物,与Kadcyla和Adcetris使用大分子抗体结构不同,该药属于小分子药物,目前处于Ⅲ期临床。

        研制一个可行的共轭药物成为了科学家克莱~斯加尔博士(Clay  Siegall)一生为之奋斗的事业。1979年,斯加尔上大学期间,看到父亲化疗时的痛苦,就立志当一名肿瘤学家。1998年,斯加尔创立了西雅图遗传公司(Seattle  Genetics),斯加尔要做一种专门针对肿瘤细胞的抗癌药,而不是攻击包括健康细胞的传统药物,随后该公司研发了抗癌药Adcetris。然而,把这种想法付诸于实践却困难重重。

       失去连接

        其中一个困难:当药物通过血液时,如何让抗体与负责杀死肿瘤细胞毒素之间的连接不会被分开?如果它们之间的连接在到达标靶前分开,被分开的毒素将产生严重的副作用。

        从1999~2005年,西雅图遗传公司始终致力于研发一个强大而灵活的“连接器”。在测试了几十个连接器原型后,斯加尔终于找到一个可以保持连接,直到共轭药物到达有大量肿瘤细胞的标靶才分开的连接器。2011年,该公司的研发的Adcetris终于获得FDA的批准上市。

        为了确保少量的共轭药物就可杀灭肿瘤细胞,研究人员拉维~沙里博士(Ravi  Chari)希望找到比标准疗法更强大的化合物。1986年,沙里仔细研究3400种化合物,找到了两个有效的化合物。其中一个是在埃塞俄比亚灌木中发现的美登素(maytansine)。美登素的结构能使肿瘤细胞停止分裂,从而杀死肿瘤细胞。

        随后,沙里着手调整该化合物的结构,以提高其连接属性。一种被称为DM1的美登素衍生物与抗体连接后,在低剂量下,非常有针对性地杀死肿瘤细胞。后来,沙里加入ImmunoGen公司,而ImmunoGen公司也把这种共轭技术授权于开发出Kadcyla的基因泰克公司。

        患者通过静脉注射后,Kadcyla能游遍全身,寻找乳腺癌细胞表面上的HER2特定蛋白质。随后,Kadcyla的抗体与该蛋白质结合,而癌症细胞会误认为Kadcyla是其“同盟”而吸收入细胞内部。最后,Kadcyla将毒素与抗体分开,以阻止细胞的分裂,从而基本上阻止了肿瘤细胞的无限生长。

        但是,并非所有癌症细胞都像乳腺癌的肿瘤细胞一样容易被识别,美国国家癌症研究所分子生物学实验室负责人艾拉~帕斯坦(Ira  Pastan)表示,许多癌症不能使用共轭药物治疗。

        同时,帕斯坦博士指出,使用共轭药物治疗癌症还需其他治法,以阻止肿瘤细胞的抵抗力。

        来源:医药经济报