PIK3CA可作为阿司匹林辅助治疗结直肠癌的生物标志物

          2008年全球共有760万患者死于癌症。辅助治疗一般应用于肿瘤灶被摘除后,以期用以根除微小转移灶并改善预后。两项大型队列观察性研究显示,携带PIK3CA突变的结直肠癌患者若诊断后常规服用阿司匹林,其生存率与总存活率均比未服用者提高。而对于PIK3CA野生型患者,未见阿司匹林有此效应。突变型PIK3CA或能作为可从阿司匹林辅助治疗获益的生物标志物。

          经过5年的探索,这项旨在探讨阿司匹林辅助治疗机理的研究终于得出了数据。该随机化试验显示,每日服用低剂量阿司匹林共5年可减少结直肠癌发生率约50%。这一效果要经过10年时间的潜伏期才浮出水面,提示阿司匹林的抑癌作用发生于早期。其它数种实体肿瘤也显示出相似的延迟效应。然而,对于随访期较短的阿司匹林治疗试验中个体患者数据的集成分析证实了5年生存率的改善,提示阿司匹林或可减缓肿瘤生长或转移发展。这一发现得到5项英国随机对照试验的证实,阿司匹林减少了诊断时未转移患者的远端转移的风险以及随访期转移风险。结直肠癌患者的上述两种获益最大。对于诊断时无明显转移的结直肠癌住院治疗患者,服用阿司匹林可降低死亡率,诊断时即服用阿司匹林的患者转移风险的下降最显著。

          阿司匹林可减少远端转移,这一发现支持其应用于辅助治疗。然而,它的作用机制未明确,且诊断为癌症后开始阿司匹林治疗的策略并未得到随机试验的证实。两项大型队列观察研究的结论_诊断为结直肠癌后有规律地服用阿司匹林可减少结直肠癌特异性死亡率并改善总生存率,这一效应最早见于过表达前列腺素合酶2(COX-2)的肿瘤组织中。

          PI3K是COX-2的下游调节因子,不同种类的恶性肿瘤中存在PIK3CA的突变,包括结直肠癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌以及脑癌。约有10%~20% 的结直肠癌携带PIK3CA突变,特别是外显子9和外显子20突变同时存在时,导致前列腺素合成的增加以及结直肠癌细胞凋亡受到抑制。研究发现,在携带PIK3CA突变的人群中,与未服用阿司匹林的患者相比,诊断后常规服用阿司匹林的患者结直肠癌特异性死亡率和总生存期都有惊人的改善。同样重要的是,携带野生型PIK3CA的患者中并未观察到阿司匹林有此效应。