抗早产药国内外临床应用有别

   在美国,每年有400万名新生儿诞生,其中有50万~100万的孕妇需要用抗早产药物预防早产,美国每年抗早产药物的销售额约为5亿美元。在欧洲,每年大约有800万名新生儿诞生,预计200万~300万的孕妇需要采用抗早产药物的治疗。美国和欧洲是全球最大的抗早产药物市场,年市场规模超过10亿欧元。在我国每年出生的2000万新生儿中,早产儿达到200万。早产儿俨然成为世界关注的难题,临床用药的需求对于抗早产药物的研发是一个巨大驱动。

    临床研究证实,早产儿的发病率与死亡率和孕龄密切相关,随孕龄的增加,与早产相关的发病率与死亡率明显降低。孕龄小于28周的早产儿,每延迟1天出生的新生儿,其生存率可提高3%。因而宫缩抑制剂是抗早产药物中最常使用的药物,此外还有前列腺素合成抑制剂、NO供体以及黄体酮类药物。

    常用的宫缩抑制剂包括:硫酸镁、β肾上腺素能受体激动剂利托君、硝苯地平和缩宫素拮抗剂阿托西班等。

    利托君:国内市场突飞猛进

    β肾上腺素能受体激动剂利托君,作为抗早产药物在临床应用中已有近40年的历史,本品最初于1972年首次在欧洲上市,随后1979年在美国上市。

    利托君通过刺激子宫肾上腺素能β受体,降低细胞内钙离子浓度,从而抑制子宫平滑肌的收缩,利托君属于孕期用药B类。利托君的特点在于对先兆流产及先兆早产的孕妇使用有效率达90%以上,而且利托君的疗效和起效时间优于硝苯地平。但由于利托君导致母体不良反应(心率加快),使得其近年来抗早产一线用药的地位岌岌可危。

    在20世纪80年代一直到20世纪末,利托君一直被国外专家认为是抗分娩药物中最好的选择,同时也是临床应用最多的抗分娩药物。2002年10月由英国皇家妇产科医师学院(RoyalCollegeofobstetriciansandgynaecologists)发布的<预防早产的抗分娩药物临床指南>改变了利托君在英国抗分娩药物的地位,该指南指出,阿托西班和硝苯地平在母体不良反应方面要优于利托君。2009年,香港Tak-yuanFUNG博士在<抗分娩药物在预防早产中的应用>一文中也指出,推荐硝苯地平为抗早产治疗中的一线用药。如果硝苯地平治疗失败,阿托西班作为二线用药。

    虽然,国外临床指南更推荐硝苯地平,但是国内和日本一些临床医生出于疗效和经济效益考虑,认为利托君依然是值得推荐的抗早产一线用药。

    硫酸镁:国内抗早产指南推荐

    硫酸镁是临床上曾广泛应用于抑制子宫收缩的传统药物。其作用机制是镁离子直接作用于子宫平滑肌细胞,拮抗钙离子对子宫收缩活性而抑制子宫收缩。其优点是对孕妇心率的影响较轻,价格低廉。有学者认为,硫酸镁可预防早产儿脑瘫的发生。但也有学者认为,硫酸镁与其他药物相比无明显疗效,且对孕妇及新生儿不良反应较大,呼吁停止应用于抗早产的临床治疗及研究。

    在欧洲不推荐将硫酸镁应用于抑制宫缩。因为其治疗的有效剂量非常接近中毒剂量,如果临床不能有效监控血镁浓度,易造成镁中毒。

   在国内,由中华医学会妇产科学分会产科学组发布的2007年版<早产的临床诊断与治疗推荐指南(草案)>仍然将硫酸镁纳入宫缩抑制剂药物中。

    醋酸阿托西班:具有子宫特异性

    醋酸阿托西班由荷兰Ferring公司研制,2000年3月首次在奥利地上市。国内进口阿托西班注射液(商品名:依保)于2007年上市。

    阿托西班作为目前欧洲药物总署批准用于治疗早产的唯一具有子宫特异性的宫缩抑制剂,其作用机制是与催产素竞争子宫肌层、蜕膜、胎膜上的催产素受体,减少催产素的功效,减少肌细胞上的钙离子水平,从而抑制子宫收缩,其优点是保胎效果好,对母体及胎儿安全性高,尤其适用于对硫酸镁疗效不明显的先兆早产孕妇应用,而且还能与利托君或硫酸镁合用。但由于为合成多肽类药物其价格昂贵,从而限制了阿托西班在临床的广泛使用。

    两个“催化剂”

    孕酮(黄体酮)以及己酸羟孕酮在临床上用于先兆性流产、习惯性流产、闭经以及子宫异常出血等已有超过60年的历史。但是,KVPharm公司的己酸羟孕酮(hydroxyprogesteronecaproate)注射液(商品名为Makena)于2011年2月的重新获批,以及今年5月美国母胎医学学会(SMFM)新推荐的早产预防指南,使得早产预防用药市场上多了两个强有力的“催化剂”。

    2011年2月4日,美国FDA重新批准KVPharm公司的己酸羟孕酮注射剂用于伴有至少一次自发性早产史(SPTB)的孕妇,以降低其在怀孕不到37周时发生早产的风险,并指出己酸羟孕酮并不适用于伴有多胎妊(如双胞胎)或伴有其他可能引起早产的风险因素的女性。

    作为美国FDA首个批准的用于降低早产风险的药物,己酸羟孕酮注射剂在今年5月进入了美国母胎医学学会推荐的早产预防指南。该指南以最新循证医学证据为基础,指出了孕酮[包括阴道孕酮和17α羟基孕酮己酸(17P)]在早产预防的推荐意见。

    目前在我国,己酸羟孕酮注射液、黄体酮栓剂以及阴道凝胶在临床上都未用于有自发性早产史孕妇的早产预防,但由于流产手术在国内的普及,令具有该风险的患者不断增加,早产、自发性流产、习惯性流产以及不孕已越来越来成为一个广泛的社会问题。

    在研中的药物

    通过检索,目前有4只处于临床研究中的抗早产药物,它们分别为默克雪兰诺和ColumbiaLaboratories联合开发的黄体酮凝胶,Kissei制药和MediciNova制药联合开发的Bedoradrine,Ferring公司开发的Barubusiban以及葛兰素史克开发的Retosiban。

    默克雪兰诺开发的黄体酮凝胶采用了Columbia公司具有专利权的生物粘附传递释药技术,采用低过敏性的聚卡波非为基质,使黄体酮凝胶在阴道中的外漏最小化。目前市场上黄体酮凝胶(商品名为Crinone和Prochieve)分为两个规格,其中8%(90mg)的黄体酮凝胶用于女性不孕症的治疗,4%(45mg)的黄体酮凝胶用于绝经后妇女的激素替代疗法。默克雪兰诺的生物粘附性天然黄体酮凝胶将用于早产的预防,目前公司已就该适应症向美国FDA提交了NDA。国内由Fleet公司进口的8%黄体酮凝胶(商品名为雪诺同)用于女性不孕症的治疗。

    Bedoradrine是一种具有高选择性的β2肾上腺受体激动剂,其注射液剂型除了用于预防早产外还用于慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的治疗,与目前上市的β肾上腺受体激动剂利托君相比,由于Bedoradrine对心血管系统只有部分的激动作用,所以Bedoradrine导致的心血管不良反应与利托君相比大大降低,目前Bedoradrine在欧盟、日本和美国进行Ⅱ期临床研究。

    Barusiban为Ferring公司开发的第二代肽类缩宫素拮抗剂,用于预防早产和不孕症的治疗。临床前研究证明,Barusiban比第一代肽类缩宫素拮抗剂阿托西班具有更好的选择性和更强的抗宫缩活性,目前Barusiban在欧盟处于Ⅱ期临床研究。

    Retosiban是由葛兰素史克开发用于早产治疗的选择性缩宫素拮抗剂,除静脉注射剂型之外,Retosiban还有口服片剂和口服溶液剂多种剂型,目前Retosiban在保加利亚、哥伦比亚、法国、新加坡、韩国、西班牙、英国和美国进行用于治疗早产的Ⅱ期临床研究。

    中国早产占分娩总数的5%~15%,约15%的早产儿于新生儿期死亡。早产儿不仅增加了家庭负担,还带来了一连串社会问题。

来源:慧聪制药工业网