那些年 被苹果砸中的化合物

   几百年前的一个夏天,自然界的指挥棒轻轻地抖了抖,一只红苹果随即砰然坠地,它并没有砸向树下的牛顿,只是遵循最古老的法则垂直下落,却成为科学家正式开始探究万有引力存在的开端;历史辗转过去数百年,乔布斯在从苹果农庄回家的途中,意犹未尽地回想起水果餐上的场景,轻松、活泼,恰如闲时轻嚼苹果时候的感觉,一念之间,为他带去了为新产品命名的灵感。

    过程充满细节,细节又与创新密不可分,在当今新药研发域内,一群围坐于“树”下的人,是否也在不经意间接受来自这棵“树”方方面面的信息?抬头仰望,或者低头沉思,他们究竟受到了怎样的启发?

    案例点睛

    漫漫成名路

    发现一种新药,就像在浩渺繁星中定位一颗能孕育生命的星球,可遇但不可求,而像Lipton、Avastin等销量榜前十者,更让各大药企艳羡不已。

    “重磅炸弹”药物的“中奖率”人们无法掌控,中途被“枪决”者不计其数,这些被遗弃的研发项目,有的是由于患者在药物基因组上的差别,导致药物安全性与疗效表现各异,那些对药物代谢吸收对照迟钝或异常敏感者,通常会演变为严重不良反应事件。当然,一些上市不久的新药也有下架的可能,万络、Rezulin等销量达数十亿美元的重磅药即是明证。

    令人惊讶的是,“咸鱼翻身”的奇迹不时会上演:反应停(沙利度胺)一度被临床唾弃,但于1998年被FDA批准再度上市,用于治疗麻疹,2003年后陆续被允许用于多发性骨髓瘤和骨质异常增生;当初作为避孕药开发的易维特(raloxifene)也非一帆风顺,只有在摸对骨质疏松的门牌以后,才一举完成临床试验及上市之路^

    行业声音

    需要四维时空观

    创新药,特别是“重磅炸弹”级创新药的问世制约因素很多。真正意义上的创新药物是新靶点和新作用机理的新药创制,需要更多更深入的基础研究作为支撑。为克服现有基础研究的不足和有效控制新药创新的风险,me-too、me-better、repositioning的开发方式仍将是国内当前和未来一段时间的主要研发方向。一类新药埃克替尼即为典型的me-better药物,它打破了吉非替尼和厄洛替尼在我国的高价垄断,为患者带来了福音,其成功可视作我国新药创制的一个成功案例。

    除此以外,创新药的决策管理还需要用四维时空观的理念去导引,正如美国科学院院士Hood所言,这是一种哲学思想,是一种方法学。它要求研发管理人员具备“智、信、仁、勇、严”的素质,要求PI驾驭新药项目的开发方向并具备开阔的视野、对未来市场的高度敏感和很强的组织协调能力。不管是以自主研发为主的企业还是以委托CRO研究为主的企业,内部团队都应涵盖药学、药理、临床、市场调研、项目管理等各方面的人才,此外,还要借助外聘专家、组织论证会等方式来弥补现有团队的不足,尽可能地保证从新药立项到整个研发过程方向正确、方法科学、结果客观可靠,从而提高研发项目的成功率。

    其中,对精英人才与团队的管理,同样是控制药物创新风险的重要措施。

    因为科研人员的职业操守、科研诚信或方案缺陷所致的研发失败是不能容忍的“研究失败”,是对投资者的不负责任和不忠诚。

    从创新角度来说,对老药进行二次开发也是国内企业可取的一个研发方向。二次开发一般是在企业已有产品上进行,根据产品特点可选的方向很多,而除了临床应用或研发过程中的偶然发现,我认为借助虚拟筛选等计算机技术,较有可能在主动挖掘老药新用途上取得突破。

    (海南康芝药业股份有限公司科技副总裁洪丽萍)

    案例点睛

    CRO应运而生

    然而,对新药孜孜以求的激情从未随时代变迁而衰减,纵然忍痛裁减人员、缩并机构,但全球大型制药公司剑指下一代“重磅炸弹”的目标并未改变,在行业内部整合上升至一个新阶段以后,他们开始将重心转向项目可行性评估与新研发思路的开拓上。

    为降低成本、提高研发效率,CRO行业应运而生,有半数以上的制药企业站到了战略联盟这边,爱康、PAREXEL、科文斯等纷纷成为制药巨头的座上宾。这时,一种可怕的声音传来:外包模式如养虎为患,而CRO与药企的博弈才刚刚开始。

    纷至沓来的跨国CRO收购案或许正在印证业界的担忧,与这股重组势力急剧升温所不同的是,国内CRO公司依旧徘徊在低端,伸手摸不着核心技术的境况令人担忧。

    谁将率先占领下一个10年的制高点?答案尚未浮上水面。不过,为节省几十亿美元的医疗费用,国外部分医疗机构已承诺只为基因测试阳性的病人处方个性化治疗药物。

    行业声音

    治疗个性化是趋势

    即使像辉瑞、默克这种全球大型制药公司,他们的新药研发平台也非十全十美,为了弥补自己在研发上的不足,并提高新药研发效率,降低研发费用,他们选择将部分业务外包给CRO来完成,由此为CRO提供了一个绝佳的发展机遇。通过近10年的积累,国内CRO公司的快速成长同样获得了众多跨国制药巨头的注意,尤其在小分子合成方面取得的进展令人注目,但从另一个角度来看,国内CRO需要完善的领域还有很多。

    事实上,新药研发过程包含众多环节,除分子合成外,还包括分子生物活性筛选、工艺研发、制剂研究、大规模工业化生产、临床研究、临床数据的统计分析、申报等,而国内CRO在这些领域仍徘徊于起步阶段。

    很多大型制药公司会从硬件与软件两个角度考虑是否与CRO开展合作。其中,CRO团队整体技术水平、国际化程度、公司文化等软实力更被看重,这是因为新药研发需要一系列人才的参与;更重要的是,合作双方应充分了解、磨合、交流,平衡好企业之间的文化差异,否则极有可能招致不必要的麻烦。合作以前,制药公司要就所委托项目的目的、规模、进度、预期效果与CRO公司达成共识;如果在项目进行过程中需要调整,应与CRO及时沟通,并取得合作默契。在合作初期,制药公司可能还要对CRO公司进行技术上的交流、培训或转移,但同时制药公司也要特别注意对知识产权的保护。

    再一个影响新药研发成效的因素就是研发模式以及研发思路,我比较看好的趋势之一是治疗的个性化,新的“重磅炸弹”很可能会在这种背景下产生。个性化治疗的药物是根据病人的具体情况,如根据病人的基因检测来选择治疗方案,这主要是基于肿瘤以外的大部分疾病已有疗效很好的药物,而代谢、免疫系统等个体差异又是客观存在的,因此,根据基因检测发现特定疾病人群在种族、性别、年龄等方面的共性,并把这些群体区分开来,为他们设计特效药是比较可行的思路之一。

    目前,人类在医学遗传学和人类遗传学所取得的进展,如人类基因组计划的成功,让疾病治疗的个性化成为可能。但从目前我们已经掌握的医药技术水平来讲,借助哪些技术进行疾病人群的分类及定义,并在经济上可行,是其难点所在,一旦突破这样的“瓶颈”,相信发现更加有效、副作用小的肿瘤新药将指日可待。

    (浙江普洛康裕制药有限公司常务副总经理郭振荣)

来源:慧聪制药工业网