正性肌力药物市场逐年走高

随着冠心病、高血压发病率的上升、人口老龄化加速及各种危险因素的增加，我国心衰患者数量也在增加，并随着年龄的增长而升高。据相关资料显示，65~74岁年龄组心衰患者的发病率高达1.3%，其中我国北方地区的患病率（1.4%）明显高于南方地区（0.5%）。

　　正性肌力药物（又名强心剂）在心衰患者的治疗中属于二线用药，美国ACC/AHA2009成人心力衰竭（HF）诊断与治疗更新指南中将正性肌力药物用于有外周低灌注的表现（低血压、肾功能减退）伴或不伴充血或肺水肿（在利尿剂和血管扩张剂剂量合理时无效）的患者中。2011年美国心脏协会急性心力衰竭处理科学声明中将正性肌力药物联合扩血管药物用于临床表现为低血压、心源性休克、心脏术后发生心衰的急性心力衰竭患者中。

　　2010年中华医学会心血管病学分会，中华心血管病学杂志编辑委员会发布的《2010急性心力衰竭诊断和治疗指南》中推荐，正性肌力类药物适用于低心排血量综合征，如伴症状性低血压或CO降低伴有循环淤血的患者，并指出这类药物可缓解组织低灌注所致的症状，保证重要脏器的血流供应。而且在血压较低和对血管扩张药物及利尿剂不耐受或反应不佳的患者尤其有效。此外推荐左孟西旦用于收缩压＞100mmHg以及收缩压在90～100mmHg 肺部有淤血的急性心衰患者中。与国外的心衰诊疗指南相比，国内指南中正性肌力药物左西孟旦的临床应用范围更广泛。

　　逐年攀升

　　正性肌力药物通常分为洋地黄类正性肌力药物和非洋地黄类正性肌力药物。洋地黄类药物中的代表药物为地高辛和西地兰。非洋地黄类药物包括多巴胺、多巴酚丁胺、磷酸二酯酶抑制剂（氨力农、米力农）以及钙离子增敏剂左西孟旦。

　　尽管正性肌力药物属于二线用药，但是随着近年来心衰人数的不断增加，该类药物市场近3年来的平均年增长率高达20%。其中2010年上市的左西孟旦在2011年的增长率高达200%，是正性肌力类药物中增长最快的品种。磷酸二酯酶抑制剂中的米力农是目前全球应用最多的正性肌力药物。根据米内网提供的数据，米力农2011年样本医院的销售金额已接近6000万元。正性肌力类中的其他药物如地高辛、多巴酚二胺以及氨力农都全线飘红，呈现逐年攀升势头。

　　垄断格局

　　目前，鲁南贝特制药几乎占领了米力农的整个市场，排在正性肌力药物市场中的首位；此外，山东齐鲁制药制药同时拥有氨力农（87%）和左西孟旦(100%)的市场，处于正性肌力类药物的第二位。由于多巴酚丁胺药物市场无法对上述品种的构成威胁，加之低高辛的众多企业投标价格远低于非洋地黄类正性肌药物，无法对米力农、氨力农以及左西孟旦的市场构成强大威胁，因此正性肌力药物正处于由鲁南贝特和山东齐鲁制药垄断的格局。

　　此外，我国也正在加快自主研发新一轮的钙增敏剂类正性肌力药物——盐酸椒苯酮胺(PPTA)，该药由广州市众为生物技术有限公司开发，2009年完成了PPTA的Ⅰ期临床研究。该药品人体药代动力学研究显示，PPTA具有良好的保护受损心肌、增强心功能并降低心肌耗氧量的双重作用；可增加心肌收缩蛋白对Ca2＋的敏感性，而不增加心肌细胞内Ca2＋浓度，甚至有抗Ca2＋超载作用，无致心律失常的风险，可通过开放血管平滑肌细胞钙敏感钾离子通道产生舒张血管作用，药物代谢快，不会在体内积蓄等，与左西孟旦有相当的作用特点。

　　传统的正性肌力药物如磷酸二酯酶抑制剂、洋地黄制剂均通过增加细胞内cAMP和Ca2＋浓度来提高心肌收缩力。而细胞内钙离子浓度的增加可引起心律失常、增加心肌耗氧等不利作用。而新一代正性肌力药物钙增敏剂如左西孟旦以及盐酸椒苯酮胺不会增加细胞内cAMP和Ca2＋浓度，从而避免了上述不利作用，因而钙增敏剂的临床应用前景会更为乐观。

　　目前江苏正大天晴、西南合成制药、江苏扬子江等国内知名的大型制药企业已经开始申报米力农的仿制产品，可以预见国内正性肌力药物市场由鲁南贝特和山东齐鲁制药垄断的格局将被打破。

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　　两类重点正性肌力药物

　　新型正性肌力药物-左西孟旦（指南推荐Ⅱa类，B级）

　　左西孟旦是目前心力衰竭诊疗指南中推荐级别最高的正性肌力药物。临床研究表明：左西孟旦能改善急性失代偿性心衰患者的血流动力学和症状, 与多巴酚丁胺比较, 左西孟旦组患者的生存明显获益。但两个重要的大规模临床实验（SURVIVE和RIVIVE）结果显示左西孟旦并不能改善心衰患者的长期生存率。因此，临床医生认为没有理由对所有的心衰患者应用, 但是对需要进行增强心肌收缩力的患者仍然是很好的选择, 尤其是缺血性心脏病和正在使用β受体阻滞剂的心衰患者。

　　左西孟旦由芬兰欧里昂（Orion）公司研制开发，于2000年10月首次在瑞典上市，目前本品已在欧盟、巴西、阿根廷等50多个国家上市销售。雅培公司也曾与Orion公司签署了注射用左西孟旦在美洲、非洲、中东、环太平洋以及欧盟等Orion无子公司地区的合作协议。该协议还包括雅培公司负责本品日本的临床和申报，目前本品尚未在日本上市销售。在2004年4月，雅培公司和Orion 公司进一步扩大了上述协议，雅培公司获得了左西孟旦在德国、法国、英国以及其他欧洲国家的开发和销售权。但是，雅培公司于2009年3月终止了与Orion公司此前关于注射用左西孟旦的合作。同时，雅培公司处于经济效益合理性的考虑终止了注射用左西孟旦在美国的NDA申请。

　　国内山东齐鲁制药有限公司的左西孟旦注射液也于2010年4月获得SFDA的批准，此后成都圣诺生物制药有限公司的左西孟旦注射液于2011年9月获得SFDA的批准，目前国内只有这两个厂家的左西孟旦注射液获批。

　　磷酸二酯酶抑制剂-米力农、氨力农（Ⅱa类，C级）

　　米力农作为目前全球应用最广泛的正性肌力药物，最初于1987年在美国获批上市，原研厂家为赛诺菲-安万特。2005年CLARIS LIFESCIENCES公司和2010年HIKMA FARMACEUTICA的米力农仿制产品获得了美国FDA的简约新药申请（ANDA）。

　　米力农的特点为能增强心肌收缩力和增加心输出量，同时又能减轻心脏负荷，不增加心肌耗氧量，因此，临床上常将该药短期用于重症充血性心衰或洋地黄中毒的心衰患者，以改善心功能，减轻呼吸困难、紫绀和肺部罗音。但因米力农可抑制心肌细胞内的磷酸二酯酶，使环磷酸腺苷增加，故有诱发窦性心动过速、室性心律失常的可能。

　　目前国内仅3家企业的米力农产品获得SFDA的批准，它们分别是鲁南贝特制药有限公司的米力农氯化钠注射液（2003年）、湖北朗天药业有限公司的乳酸米力农注射液（2011年），以及山东新时代药业有限公司的注射用米力农（2007年）。根据米内网的2011年样本医院销售数据，国内米力农市场主要由鲁南贝特制药垄断，山东新时代药业的注射用米力农虽然已经上市4年多但是对鲁南贝特的米力农注射液市场无法构成威胁。

　　氨力农为米力农的同系物兼具正性肌力和血管扩张作用。但其作用较米力农弱，为米力农的1/10～1/30倍。而且在临床应用中，氨力农不得与强利尿剂呋塞米联合使用。而且患者对氨力农的耐受性不及米力农。根据米内网提供的数据，氨力农2011样本医院的销售额仅为米力农的1/5左右，其中山东齐鲁制药占据了氨力农注射液87%的市场份额，氨力农产品其他获批的企业还包括丹东医创药业有限责任公司（注射用氨力农2005年获批）、扬州中宝制药有限公司（氨力农注射液2010年获批）、海南皇隆制药股份有限公司（注射用氨力农2008年获批）。

来源：医药经济报