临床试验注册库的偏移与透明

15年前，美国FDA建立了临床试验注册数据库(www.clinicaltrials.gov)，便于科研工作者和公众查阅有关医学研究的信息，包括计划开展的、正在进行的和已经完成的研究。2004年，国际医学期刊编辑委员会(ICMJE)宣布其成员期刊将只发表已注册的临床试验结果。

　　对于希望了解其他同行是否在开展类似的研究项目的医学科学家而言，这样的注册数据库具有十分重要的意义，可以帮助他们了解其他同行的工作内容，甚至包括还没有公开发表的研究，此外还可以促进研究者之间的合作。

　　违背主旨

　　在《美国医学会杂志》（JAMA）于5月2日发表的一篇文章中，Robert M. Califf博士及其同事报告了录入该数据库的试验分析结果，分析以心血管、肿瘤和心理健康研究为主。结果发现了一些问题的根源所在，但同样也可以视为临床试验的改进机会。

　　研究者将数据划分为2个阶段(2004~2007年和2007~2010年)进行分析，虽然早期注册的试验数量有所增加，但不足一半的试验是在招募受试者之前就已注册。这样就直接违背了建立注册库的主要目的之一：保证临床试验的透明度。未能在启动试验之前注册提示部分研究如果得到的是阴性结果或结果令研究者、申办者或资助方不满意，那么很可能不会注册。一个完善的注册库只有一律录入所有试验的信息才能避免发表偏倚、避免隐瞒阴性或不理想的试验结果。

　　作者发现，很大一部分试验的样本量都较小，而且只在一个临床试验机构展开(JAMA 2012;307:1838-47)。这就涉及到了统计学检验效能以及外部效度的问题。一个全面的注册库应该鼓励开展大规模国际多中心临床试验，这样才能有效解决检验效能和外部效度的问题。

　　在循证医学的证据分级体系中，就原始研究的理想特征而言，前瞻性随机双盲试验被视为最高级别的证据。然而，只有大约1/3的试验属于随机试验，其中只有一小部分采用了双盲设计。虽然有的研究要做到随机加双盲很难，但如果做不到随机双盲，那么出现偏倚和混杂的可能性便会增加，而且通过统计学手段是不可能彻底校正这些偏倚和混杂因素的。随机双盲试验的数量如此之少，不得不令人质疑科学研究的质量。

　　经费来源问题

　　研究经费的来源则是另一大问题，该问题早已被证实会影响到试验的设计、结果的解读以及不理想的结果是否会被发表。分析结果显示，在每10项已注册的临床试验中将近有4项都得到了厂家的资助。如此高的比例的确令人担忧，毕竟接受厂家资助是潜在偏倚的一大来源。

　　如今，奥巴马政府一再强调需要有力推动疗效比较研究，以便医生和患者作出最佳的决策并确保高质量的医疗保健服务，但其实只有4%的临床试验将美国国立卫生研究院（NIH）或其他联邦政府机构列为了主要资助方，不得不说令人失望。因此，政府必须大大提高对这类研究的资助力度。

　　最后，从卫生政策的角度来看，只有大约10%的试验关注的是预防医学，仅2%涉及卫生服务领域，这样的结果也令人感到担忧。如果我们想要提高医疗卫生体系的整体效果和效率，显然需要从这些方面入手，不但要做得更多，还要做得更好。

（本文作者Solomon博士是美国宾夕法尼亚州匹兹堡艾勒翰尼综合医院急诊医学住院医师计划的核心教员，费城天普大学急诊医学系副教授。）