预混辅料：五年规划突破口

国际药用辅料网   施拥骏

以目前的科技水平来看，开发预混复配药用辅料比开发一个全新的高分子药用辅料要容易得多，在改善药品性能和提供特殊功能上更有优势，成本更低。

　　中国原料药生产企业的竞争优势日渐显现，其技术、规模等已成为竞争核心。然而，制剂工业核心竞争力的发展却相对滞后，其主要原因在于制剂的研究、改进能力未见明显提高，另一方面则在于药用辅料行业与制剂生产企业的融合度不高。药用辅料在制剂技术的发展过程中起着关键的作用，从某种程度上讲，辅料的配方及技术决定了制剂的品质。

　　回顾过去20年，全球药用辅料工业与制剂技术的发展几乎是同步的。在欧美日等发达国家，无论是政府还是行业组织，对药用辅料工业的发展都非常重视，药用辅料企业的创新得到了制药行业的认可和应用，特别是预混复配药用辅料取得了重大突破。

　　新设备和技术催生需求

　　预混复配药用辅料是指由药用辅料生产企业根据制剂行业某一类或某一个品种的需要，将几种单一的辅料通过一定加工技术混合而成的辅料。预混复配药用辅料有良好的使用性能，操作简便，且简化制剂生产过程、节约成本。

　　自上世纪80年代初，欧美的药用辅料企业开始研究预混复配药用辅料，到现在已经发展到第三代。传统药用辅料多为单一的化合物，由制剂生产企业购买后，再与其他辅料组成制剂处方，与原料药混合后经过加工制成一定剂型，制剂生产企业对辅料、制剂配方的研究比较局限，造成同一剂型甚至同一品种在不同企业之间、同一企业同一品种的不同批号之间存在质量差异，这已成为生产企业中常见的问题。新的制药设备和生产技术的应用，使传统制剂生产企业模式更难以适应。在此情况下，预混复配药用辅料便应运而生，以其特殊的功能，有效解决了药物制剂生产所面临的困难。

　　快速发展提升制剂水平

　　预混复配药用辅料的种类大致有3种：多种药用辅料的物理混合、多种不同功能药用辅料的共加工复配、特定需求定制预混复配药用辅料。

　　多种药用辅料的物理混合     是将多种药用辅料经过一定的混合工艺流程，制备成一种具有特定功能且表观均一的辅料。以薄膜包衣预混辅料为例。上世纪90年代中期，美国卡乐康公司将薄膜包衣预混辅料引入中国市场并推广普及，使传统的片剂采用蔗糖包衣的方法基本退出市场。薄膜包衣辅料由成膜材料、增塑剂、填充剂和色素等构成，外观上是颜色一致的均匀粉末，进行片剂包衣时比蔗糖包衣简单方便，并降低了片剂的质量和体积。预混包衣辅料中加入其他合适的辅料，可以增强防潮、改善外观、掩盖药物不良气味、调整口感等各种性能，并可以满足药物肠溶、胃溶或者控释要求。

　　多种不同功能药用辅料的共加工复配 是将两种或以上不同功能的药用辅料混合后通过特殊的共加工技术复配成一个新辅料。每一种辅料都有其独自的特点，在一个完整的制剂中发挥着各自的功能，例如粘合剂，可以选择羟丙甲基纤维素（HPMC）、PVP、HPC等；例如填充剂，可以选择淀粉、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、磷酸氢钙等。例如崩解剂，可以选择交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素等。其处方中辅料的比例、加工方法需要根据制剂企业生产的品种和设备要求进行试验研究后确定，辅料生产企业往往是以自己生产的辅料为主，适当配以其他辅料形成处方，其预混加工过程不是简单的物理混合，可能采取粉碎、过筛、喷雾干燥、挤压制粒等方法使其对药物具有良好的吸附性、可压性、崩解性、溶出性等。欧美的辅料企业于上世纪80年代起开发多功能复配辅料，大多数预混复配辅料用于直接压片工艺，市场已基本形成规模。

　　第一代预混复配药用辅料主要突出表现在粉体流动性和可压性的提高，如：法国罗盖特公司生产的碳酸钙/淀粉（Barcroft CS 90）、德国Meggle公司生产的乳糖/玉米淀粉（Starlac）和乳糖/微晶纤维素（Cellactose）、美国FMC公司生产的微晶纤维素/碳酸钙（Celocal）、美国SPI公司生产的果糖/淀粉（Adavantose FS 95）、美国Domino公司生产的蔗糖/右旋糖苷（Di-pac）、碳酸钙与麦芽糖糊精（Carbofama GM11）。第二代预混复配辅料突出表现除在流动性和可压性的提高之外，还表现在崩解时限的缩短，如：德国BASF公司生产的乳糖/PVP/交联聚维酮（如Ludipress）、德国JRS公司微晶纤维素/胶态二氧化硅（Proslov SMCC）、美国Kerry公司生产的微晶纤维素/单硬脂酸甘油脂(Lubritose MCC) 和无水乳糖/单硬脂酸甘油脂(Lubritose AN)等。第三代预混复配辅料呈现集优越的流动性、可压性、崩解性及润滑功能为一体的多功能性，如：JRS公司生产的Prosolv Easytab。

　　特定需求定制预混复配药用辅料 是第三代预混复配药用辅料的延伸，根据客户的制剂配方的需求，将配方中所使用的辅料通过特定工艺进行预混复配，使其满足配方的要求。

　　以上三种预混复配药用辅料的发展，明显提升了药物制剂水平。第一种预混辅料——薄膜包衣辅料的发展非常快，目前已有20多家薄膜包衣辅料生产企业。国内大多数固体制剂的制药企业已普及使用薄膜包衣预混辅料。第二种预混复配辅料还处于发展阶段，只有欧美的几家药用辅料企业向SFDA申请了进口注册并在国内推广。制剂生产企业只需要了解某一种预混复配辅料的特点，并适当地加以运用，就可达到原来使用多种辅料反复调配才能达到的效果，大大地缩短了研发的周期。第三种定制预混复配辅料目前还处于发展的萌芽阶段。这种定制预混复配辅料发展的空间要比前二种更广阔，很多口服固体制剂厂家有对原制剂处方进行优化的需求，但若改处方或辅料供应商，需要提出注册补充申请。如果实施备案管理制度，制剂生产企业使用经过备案和激活的定制预混复配辅料能缩短研究周期和减少工作量。

　　国内开发更具可行性

　　《医药工业“十二五”发展规划》首次将药用辅料发展纳入五年发展规划。以目前的科技水平来看，作为新型药用辅料，开发预混复配药用辅料比开发一个全新的高分子药用辅料要容易得多，并且预混复配药用辅料在改善药品性能和提供特殊功能上更有优势，其成本更低。因此，我们应该重视对功能化新型药用辅料，尤其是预混复配药用辅料的开发和应用，同时相关部门也需要进一步完善、落实药用辅料管理的相关法规，以保障药用辅料行业持续有效的发展，从而促进国内药物制剂水平的提高。

在此提出两个值得关注的问题：一是预混复配药用辅料质量标准，该标准施行的难度应该不算大，无非是在预混复配药用辅料处方中辅料成分的基础上，进行综合指标的确定，其真正的难度在于功能性指标的确定和控制。二是知识产权保护，作为多种药用辅料的组合，预混复配药用辅料的重点在于配方的组成和共加工技术，预混复配辅料生产企业可以申请专利或者作为技术秘密进行保护，管理部门应该对其核心技术及信息负有保密的义务。

来源：医药经济报