肝素多项标准升级在即

肝素多项标准升级在即

　　美国和中国均在酝酿肝素标准修订；专家认为，即使按照USP第三阶段最新修订的标准，国内产品亦已经达到要求，并不会对主流企业的出口产品产生影响　　

　　在海外主要出口市场对肝素产品质量标准不断提升的同时，国内肝素产品生产商早已做好了准备。

　　来自美国药典委员会（USP）的消息显示，“肝素钠事件”后针对肝素产品的第三次修订标准即将颁布执行，新标准对肝素的检测标准将大幅提高，这意味着，对全球肝素原料的产品质量将提出更高的要求。

　　对此形势，出席日前召开的肝素钠360°高峰论坛的国家标准制定机构专家和企业负责人并未流露出特别的担忧，因为即使海外市场的标准大幅提高，国内肝素产品的质量也照样符合要求。

　　修订杂质检测等多项标准　　

　　从“肝素钠事件”发生至今，USP已经对肝素产品的检测标准进行了两次修订。而据USP中华区资深客户经理操洪欣透露，FDA针对肝素产品标准的第三阶段修订正在进行，将对肝素钠多个方面的质量标准再次进行修订并提高，具体包括：提高用NMR方法测定OSCS（肝素最主要的杂质之一，也是2008年“肝素钠事件”发生的元凶）的灵敏度达到0.1%，此前要求的灵敏度是1.0%；同时，新修订的标准还要求加强蛋白和核酸的检测方法，检测限度由1.0%降至0.1%等。

　　据悉，

FDA已经邀请包括常山生化等中国五大肝素企业在内的全球主要供应商参与到该标准制定中来，主要将采用BCA法进行标定，最后可能将取线性平均值作为参考。

　　另外，FDA还将要求增加（测定）分子量的方法，增加分子量及其分布的要求。天然肝素分子量在几千到五六万之间，平均分子量在1.5万左右。有研究发现，高平均分子量的肝素可能更容易导致不良反应的发生，比如诱导血小板减少症等。据悉，今后的标准可能还将增加对聚合度的要求。

　　此外，还将添加脂质的检测程序，以解决存在于肝素中的脂肪酸、甘油三酯和磷脂。

　　据常山生化药业总经理姬胜利透露，肝素产品杂质检测中现行的核磁共振光谱判定标准也可能要进行调整。因为很多供应商发现，目前USP标准对肝素中所含硫酸软骨素的核磁共振光谱判定依据，可能会因为生产工艺和储存条件的不同而产生不准确性，因此供应商提议对其进行修改。

　　操洪欣还透露，预计第三阶段的修订案可在明年第二季度定稿并发布，届时将有可能新增肝素钠分子量校准和腺苷标准品，这需要企业提前作好准备。　　

　　国内标准更为严格　　

　　需要指出的是，作为肝素产品全球最大的供应国，中国在政府主管层面以及企业层面对肝素产品的质量非常重视，企业产品质量快速提高，国家有关检测标准也不落后于欧美，甚至更为严格。

　　在检验标准方面，负责肝素产品标准起草与制定的中国食品药品检定研究院对2010年版中国药典的肝素钠标准做了大量的修订和提升。具体内容如：每1mg

产品的效价从不少于150单位提高到不少于170

单位，因为检测方法的不同，实际上与USP要求的180单位相当；同时，还将比旋度从不小于+30°提升到不小于50°，比EP和USP 的要求都要严格。

　　中国食品药品检定研究院（下称“中检院”）生化药品室副主任范慧红表示，比旋度是多糖类产品重要的纯度指标，尤其是对于添加或者污染物的检测效果较好，而在此前的“肝素钠事件”调查中，比旋度不合格是非常明显的指标。

　　在产品质量方面，范慧红透露，国家有关部门近两年都开展了肝素钠产品的抽样检查，从我国23个肝素钠注射液生产厂家、45个批准文号中，抽取了7个厂家的部分批次产品进行检验，结果显示，2009年抽检不合格率为6.80%，2010年抽检不合格率提升到1.80%。

　　值得指出的是，在随后中检院对样品的探索性研究中发现，目前按照2005年版中国药典生产出来的原料药产品，在各项具体检验项目上都已经能够符合USP第三阶段修订标准。比如，按照USP 和EP 最新版本检查肝素钠原料中残留蛋白发现，样品的蛋白含量均不大于0.1%，这实际上已经满足USP第三阶段修订的要求；另外，以USP协作标定的样品作为参考发现，国内原料样品的平均分子量范围在14000~17000同样在USP新标准范围之内。

　　按照这样的检验结果，有关专家指出，出口市场产品检测标准的提升并不会给本土企业带来太大的压力，因为即使按照USP第三阶段最新修订的标准，国内产品也已经达到要求，并不会对主流企业的出口产生影响，但有可能会对国内部分小规模企业形成压力。

　　范慧红还表示，为了进一步接轨国际标准，中检院还将考虑增订Lowry法检查肝素钠原料残留蛋白，同时考察增订肝素钠分子量分布检查的可能性。

　　未来全球肝素原料市场供应的主要增长潜力来自于中国。全球及我国肝素原料药（肝素粗品原料全部折合成肝素原料药计算）的供应量预计2015年将达到44.3万亿单位，未来几年将会保持每年11%以上的增长。（来源：SFDA南方所）