新药研发需要系统的制度设计

                            新药研发需要系统的制度设计

[策划语]：不疯魔不成佛

　　对于新药研发的热情正在本土企业强势蔓延。

　　在越来越多跨国公司在中国设立研发中心以跑马圈地时，中国本土制药企业对原创药研发的关注也不断增加。与此同时，政府层面在2008~2010年间对新特药的研发投入达到27亿美元，未来5年内还将增加60亿美元。“重大新药创制专项”成为推动创新的重要载体。

　　多因素的碰撞正在迸发化学效应。2011年第二季度，有多个一类新药获得生产批文，其中包括浙江贝达药业的埃克替尼、恒瑞医药的艾瑞昔布、天士力的注射用重组人尿激酶原。正如国内新药研发领军人物微芯生物总裁鲁先平所说：“好的研究方向就是满足中国以及全球尚未满足的临床需求，这是唯一的标准。”而中国无疑需要更多像他一样坚持十年乃至更久远的创新控们。（康义瑶）　　

　　许俊才 上海医药临床研究中心副主任

　　鲁先平 深圳微芯生物制药公司总裁

　　刘日廷 江苏万邦生化医药集团副总裁

　　新药研发环境改善　　

　　《医药经济报》：从您的实际感受来看，目前国内新药研发环境是否有所改善？为什么？主要的优势和劣势是什么？　　

　　许俊才：国内的新药研发得到了国家的大力支持，创新意识得到了提高，国家也投入大量资金支持研发。我们面临的劣势是：国家的医学研究基础薄弱，这不是短期内靠资金能解决的。同时，我国的教育体系也不利于医学创新突破。

　　鲁先平：肯定是改善了，主要来自两方面：一是2007年国家实行的重大新药创制，对企业起到的作用可以说具有历史意义，同时临床前我们称之为基本建设方面起到了非常好的作用；二是2006年底2007年初，我们实行了新的药品注册管理办法，这个办法提高了中国的标准，促使中国的新药研发与国际对接；同时，在过去这么多年，大批的海外人员回国，无论在大学当教授还是创业做研发公司或外包公司，应该说都从不同程度上对中国新药研发起到非常大的推动。这个感受是很明显的。

　　优劣势变化较大。如果从今天来看，还真很难看出什么优势。如果回到几年前，我们可以说在中国进行研发的成本可控性很好，但显然这个在现在已经不现实。如果思考优势，应该说中国积聚的人才还是比较多。但是人才又有明显的偏向性。所谓偏向性是指我们大量需要临床医学方面的人才，需要毒理、药物制剂方面的人才，需要对药政、药品注册管理、国际专利法和行业非常了解的人才，还有就是对资本市场和生物技术进行评价的人才也缺乏。

　　临床研究环节挑战巨大　　

　　《医药经济报》：有观点认为，目前中国研发链条的前端有优势，而后端劣势较大，您是否同意？科学与技术、前期研究与后期开发的关系应该如何平衡？　　

　　许俊才：这个观点我不同意。我们前端的所谓发达，是我们有些仿制基础。其实我们基本没有创新的合成。现在前端的外包服务，也是我们的一种低端的服务。我们的专利转让极少就证明了这一点。创新是科学上的创新，具有划时代的突破，才是创新。一个国家的强大，必须科学基础强，加技术强才行。仅有技术强，是容易被替代的。

　　鲁先平：一个创新药的每一个环节都非常重要，应该说有两个环节尤其重要。一个环节就是当我们进行新药研发的时候，我们所用的靶点或者结构的类型是否为了安全性、临床有效性，我们预测性地认为它有更好的潜能，预计多快好省进行风险控制的创新药的模式；另外一个就是好药是通过临床研究出来的。这两个环节非常重要。剩下的比如说规范化的临床前研究、中试生产等，其实一个创新药质量控制源于设计，我们做创新药按照这种理念来做的话，别的问题更多的是程序化，技术挑战相对较低。在早期研究方面，中国人才比较具备，无论是高校还是企业，这方面的全球视野、国际水准，包括财力，可以满足行业大部分的需求。这点是非常值得肯定的。

　　但是，最近三四年，越来越多的候选阶段创新药物逐渐要进入临床，未来临床的巨大缺陷，可能会成为中国创新药研发的巨大瓶颈。以前只有三四家企业需要做，现在差不多是全民运动，但良莠不齐，需要临床来分离，所以说未来的压力很大。

　　刘日廷：如果把医药基础研究定义为前端的话，相对来讲，中国在这方面所投入的人力和物力确实大很多，表现为中国目前在国际性的科学期刊发表的论文数目和质量都有了很大的提高。我认为中国在新药研发方面的落后是一个系统性的落后。但是，作为一个发展中国家，中国应该把更多的人力与物力投入到应用研究上，而不是基础研究。比如日本，其富裕程度远远高于中国，但是投入到基础研究上的资金并不多。但日本在应用研究上是全球领先的，这为日本成为经济强国起到决定性作用。在很大意义上说，基础研究是免费为全球服务的，因为按照专利法规定科学发现是很难拿到专利的。科学发现往往都是公开发表的论文，谁都可以享用。我国目前的科技国策还是更多地鼓励基础研究，无论是科研资金的分配还是职称的评定，都是往基础研究方面倾斜。对于应用性的创新新药的科研资助，非常欠缺，还没有建立一套机制与系统来加以支持。中国应该在成为一个富裕国家后，才承担更多的服务于全球的基础研究的责任。　　

　　《医药经济报》：鲁总尤其提到临床研究的重要性，请问现阶段的临床研究究竟存在哪些问题？其他两位专家怎么看待这个问题？　　

　　许俊才：新药研发是多阶段过程的总和，研发成功必须是这些串联式的多阶段成功，每个阶段都是关键。事实上，临床只是当中的一个阶段。如果没有基础药理的科学突破，没有突破性的新药，临床试验做得再好也没有用。对于临床研究，实事求是、严格执行科学的研究方案就是成功的基础。做临床试验是来验证药物有效性和安全性的，不是通过这个过程让一个无用的药上市。中国目前最大的问题还是科学的态度和实事求是的精神缺失，急功近利普遍。

　　鲁先平:临床研究目前出现的问题，一是与我们医学院教育体制具有不适应性相关。比如说国际上有“由医生发起的临床研究”，国外很多临床医生对于它临床多年总结观察的东西，其实按照批准的做法并没有真正发挥它的作用。但按照临床观察的用法或用量用药，可能让病人获益更大。所以说在临床医学的研究上我们非常缺乏。缺乏的原因有：第一，我们的临床专家整天忙于事务性工作，没有时间精力来做，这是医疗体制的问题；第二，评价体制的问题，临床研究算不算临床医生的学术成果？当然应该算，但我们现在是不明确的；第三，医学药教育的培养过程中，整体环境缺乏。

　　跨国企业过去在中国大多做的是Ⅲ期全球多中心，也就是我们的临床习惯用已经现成的已知结果、已知风险、已知临床研究的依据与方案、内容与设计。当现在要面对中国创新的机制与靶点、创新的应用时候，我们有足够的学术准备和意愿去接受吗？这是非常大的问号。这一块必须要在政策上进行改变，如果不改变，可能我们前期投资再多钱，它的收益和成功率也是不理想的。

　　当然目前有改变的迹象，但是还未在制度上进行设计。我们行业发展到今天，应该站在更高的角度，通过制度和机制的设计来建设。其实大家现在对行业的把握已经有足够的智慧和经验。

　　刘日廷：现代新药研发，一般要经过靶点的识别和确证，先导化合物的筛选、优化与确定，临床前研究和临床试验等几个阶段。我国在新药研发方面与先进国家的主要差距是我国缺乏候选化合物筛选、优化与确定阶段之前的经验与人才，因为过去我们所谓的新药研发，绝大部分是使用别人已经开发出来的主化合物，自己没有化合物专利，本质上是仿制。这个阶段之前，才是创新含金量最大的阶段，是产出关键化合物专利的阶段。当然，中国在临床研究方面也存在很大的差距，比较突出的是注册法规跟不上国际规范，还有就是缺乏制定高水平临床研究方案的专家。

　　新药研发没有固定模式　　

　　《医药经济报》：从企业的角度而言，应该如何选择和确定药物创新的方向和路径？什么样的药物研发模式更具操作性？目前贵公司有哪些在研的新药品种？进展情况如何？　　

　　许俊才：中国必须把高质量的非专利药市场占领，通过人才的培养和积累等具有医学理论的创新，才能有新药的创新。任何急功近利，科研造假，都是不可能有中国制造的新药走向世界的。

　　鲁先平:创新药的研发没有固定的模式。模式一定依赖于进行创新药研发团队的特长和专长，团队的核心技术和核心能力决定了他们的商业模式。比如现在有些团队融资能力很强，就可以在融资之后直接从美国、欧洲买一些专利到国内进行创新药开发；也有团队更擅长于去做外包服务，通过外包服务积累的资金和技术，逐渐转向研发，现在这种趋势和模式也在出现。而我们微芯走的模式，是创新药模式中相对难度最高的，一是从源头开始，二是我们做的每一个药都是跟国际企业来比较的，都必须在全球竞争中有一个位置。我们的模式就是要产生有差异化的临床药品，只有这样我们才能成功，专利才能对跨国公司进行授权。因为国际授权核心的主旨是科学的研究和技术创新一定要满足全球竞争格局下的竞争优势。所以模式应该取决于团队的核心能力和团队所具有的核心技术。

　　目前我们已经有2个品种进入Ⅲ期，同时临床前的还有3个不同产品，早期研究还有2~3个品种，已经形成较好的产品链。

　　重大新药创制多方推动　　

　　《医药经济报》：重大新药创制启动以来，为中国的新药研发带来什么样的变化和进展？实施中还存在什么问题？应该如何改进？　　

　　许俊才：有所推动，但几十年来，都没有太多创新的突破，因此短期内也不太可能发生质变。我认为现在必须从教育体制、科研体制以及人才的使用机制入手。

　　鲁先平：作为企业，我们对重大新药创制项目感受特别深。别的国家对于创新药早期的资本投入有良性的循环机制，而我国是缺失的。政府的项目在某种程度上弥补了资本市场上的不足。重大新药创制的启动让我们不光能推动后期的研发，对于早期产品的研发也有重大意义。

　　整体来说很好，我希望以后的实施中能尤其关注两个方面：如何促进加强规范中国的临床研究，这个是首要任务；第二是我们如何更科学、更客观、更真实地评价每一个项目。　　

　　《医药经济报》：“重大新药创制”专项2012新增课题申报指南日前刚刚发布，其中尤其重视“候选新药研究”和“新药Ⅳ期临床研究”两类课题，结合企业自身的情况，如何看待这一指南？　　

　　鲁先平：这个挺好，尤其是支持上市后的循证研究。这一块的标准也相对明确、客观，易于操作。对“候选新药研究”的支持就是如何让本土企业形成更强大的产品链，满足中国本土的临床需求，以及产业的规模化。

　　系统的制度建设　　

　　《医药经济报》：机制、资金、人才等都被视为中国研发的软肋，您如何看待这几大要素？　　

　　鲁先平：中国目前主要用两种模式进行创新药的开发，一种是大企业，如恒瑞，资金和市场能力非常强，团队能力和科学能力相对弱。另一种就是以微芯为代表的，即科学技术能力非常强，相对资金能力比较弱。产业规律在每个国家都一样呈现，未来必须通过整体制度的设计来支持产业的转型和创新，产业转型就是从更关注仿制药转向更关注新药。

　　刘日廷：这个问题其实是一个全球性问题。其中最大的问题是需要更新理念与认识。创新药本质上就是一个发明创造，但发明创造本质上是一个个人问题？把个人头脑里的东西变成一个发明的行为。因此，这决定了创新新药的开发必须与发明者的利益挂钩，尤其是长期的利益挂钩。因为一个新药的产生从立项研究到候选物的产生，再经过临床前研究和临床试验，到上市，需要6~10年。如果前面进行的新药立项研究与候选物设计的专家的长期利益得不到保证，很难提高这些候选物通过临床试验的成功率。

　　为什么现在全球大型制药公司的研发部门越办越小，而小的研发公司越来越多呢？我认为，主要的原因是大公司不能给关键科学家提供企业家激励机制。因此，大多数这些关键性的科学家将走出来，建立自己的研发公司，开发自己的产品，然后再卖回给这些全球性大型制药公司。这是一个新的概念，这是整个世界将会如何改变的概念。你再也不能只通过支付科学家高的薪酬而建立一个好的公司。关键性的科学家需求更多，你必须尊重他们，他们需要企业家的名份，这是中国需要改变的一个关键性的事情。

　　大型制药公司往往不缺乏资金，但缺乏机制与人才。而小型研发公司往往有非常好的机制与人才，但缺乏资金。但是，目前中国政府对创新新药的支持，往往是对大公司的支持。其实，一二千万元的资助对于这些大型制药公司来说，并不起多大的作用，而对于小型公司来说，却能带来翻天覆地的变化，但遗憾的是后者往往得不到资助。

　　《医药经济报》：中国政府已经把建设创新大国作为国策，您认为应该从哪些方面来推动创新药的开发？　　

　　许俊才：任何临床试验都是要遵循国际ICH GCP指导原则，同时要遵守其所在国家的法规。

　　要提高我国的医学科学发展水平，必须依靠公平的科学机制和科研体制，加强医学基础研究，特别要提高临床试验的科学水准，只有通过真实的科学创新，用国际公认的科学评价方法，证明我们的方法或药物有效，我们才能有真正的创新医学进步，才能让我们的医学发明立足于世界。否则，我们永远没有医学发言权。

　　刘日廷：我发现，中国的新药与生物技术开发区很多，有些开发区差不多有10年的历史。但是，我还没看到几个有希望的拥有全球主化合物专利的化合物，进入临床试验阶段的更少。而拥有全球主化合物专利的创新新药，才是创新大国的标志。近年来，我国为了支持创新，所用的钱不少，因此，我们应该检讨一下哪里出了问题。我认为，主要问题是缺乏对发展创新药这个模式的理解，钱没有真正用到支持发展拥有全球主化合物专利的创新药这个骨子点上。获得支持的大多是提供研发服务之类的项目，或生产阶段的项目。而真正创新项目要进入临床试验阶段后才获得政府支持。其实发展创新药最关键的是候选化合物确定阶段，真正需要支持是在这个阶段之前。如果有一个拥有全球主化合物专利的化合物进入了临床Ⅰ期阶段，我根本不需要国家的支持，我甚至可以为国家提供巨大税收了，因为我转让一个这样项目的国外市场权利，平均总价值可达10亿元人民币，平均首期收入达5000万元人民币，这时融资就更容易了。因此，我希望政府加强对候选化合物确定以前的早期项目的支持，尤其是对这类小型研发公司的支持，评估标准的重点应放在管理团队或研发团队人才的能力和经验上，而不是是否已经进入临床试验阶段。

　　鲁先平：这也是我想强调的一点，我们的资本市场还缺乏相应的机制，其实按照国际的做法，是需要特殊的机制来支持发展的。否则，靠一个企业或者靠科技部一个项目的基金来支撑，不能在制度上去引导这种特殊产业的发展。现在政府各部门都在作很多努力，这非常好，但是仍然需要更高层次的制度建设，才会使中国把生物医药作为国家战略性产业，才能满足未来老龄化趋势和全民医保的需求。

来源：医药经济报