辉瑞torcetrapib夭折事件的最佳借鉴

辉瑞torcetrapib夭折事件的最佳借鉴

　　辉瑞投入8亿美元研发的torcetrapib灾难性夭折事件，给整个胆固醇类调节药物研发蒙上阴影。下个月，默沙东将对同类新药anacetrapib进行最大一次针对心血管疾病的临床研究。药物开发者如何重新点燃对CETP抑制剂的希望？　　

　　早在4年前的2006年12月6日，辉瑞面临一个毁灭性的决定，公司后期研发线中最有希望的候选产品——脂肪调节剂torcetrapib在关键的ILLUMINATE试验中增加了患者的死亡风险与心脏问题，公司也因此停止对胆固醇酯转运蛋白酶抑制剂（CETP）的开发，8亿美元的开发费用付之东流，辉瑞的股票随之受到重创。

　　作为CETP 抑制剂开发的领军人，辉瑞于上个世纪90年代就开始对该类产品进行研发。默沙东、罗氏、诺华、礼来、阿斯利康等紧随其后，开始为争夺巨大的抗动脉粥样硬化药物市场做准备。

　　torcetrapib遭遇“滑铁卢”之后，跟风的厂家相继传出了CETP临床失利的消息，一时间CETP抑制剂研发领域疑云密布。默沙东CETP抑制剂的主要开发人Dan Bloomfield表示，这些消息让他吃惊。很多人甚至怀疑该类药物能否成功上市。

　　其他几家公司相继停止了CETP抑制剂的开发，只有罗氏的dalcetrapib 和默沙东的anacetrapib仍在坚持。

　　罗氏作为标杆，在2008年进行了由15600名患者参加的dal-OUTCOMES Ⅲ期临床研究，其结果将在2012年揭晓。同时，罗氏计划在下个月开展由30000名患者参加的REVEAL临床研究。

　　两家公司采取了不同的开发策略。相对于罗氏激进的做法，默沙东更加保守。与此同时，针对这一现象，如何在一类药物遭受毁灭性挫败后进行拯救成为制药行业思考的焦点。　　

　　来自早期研究的启示　　

　　早期的研究发现，CETP 作为一种血浆蛋白，在复杂的胆固醇逆转运过程中可以将HDL胆固醇转运为其他脂蛋白胆固醇。CETP抑制剂可以增加抗动脉粥样硬化HDL的水平，作为治疗动脉粥样硬化药物潜在的作用靶点，与其他广泛应用的他汀类药物联用，可降低体内坏低密度脂蛋白胆固醇的水平。

　　尽管早先对torcetrapib过于乐观，但警告信号的确在开发早期就出现过。令人意想不到的是，在早期临床中发现torcetrapib令血压升高，对于一个期待改善心血管疾病的药物而言，似乎与初衷背道而驰。

　　专家们对torcetrapib升高血压的非靶向效应进行了讨论。他们认为，与torcetrapib的脂肪调节作用相比，可以将轻度升高血压的作用忽略，这样的建议推进了辉瑞着手进行昂贵的ILLUMINATE临床研究。然而torcetrapib的升压效应同时为罗氏与默沙东更早开始对辉瑞产品进行差异化创造了机会。

　　Bloomfield 称：“在研发体系建立的初期，尽管不知道具体的作用机理和结果，我们仍进行了对影响血压化合物的筛选。在torcetrapibⅢ期临床研究失败之前，默沙东就着手了解torcetrapib 和 anacetrapib之间基础生理学的差异。不但如此，默沙东加大了关于CETP的基础生理学研究，并且放慢了临床研究计划。就在ILLUMINATE 研究终止数月后，我们开始一系列关于torcetrapib和anacetrapib刺激醛固酮和肾上腺激素增加血压的动物实验。并证实anacetrapib不具有与torcetrapib一样的升压效应。”

　　而默沙东开展的动物实验进一步证实了anacetrapib的安全性。

　　以科学为基础的研发体系　

　　关于CETP抑制剂其他基础生理学的研究，令该类药物得到平反。Bloomfield指出，torcetrapib的夭折让人们认识到，建立以科学为基础的研发体系的重要性。

　　美国转化医学协会的主席Bruce Littman指出，torcetrapib事件另一个教训是，当涉及到黑箱机理时，尤其是与安全性有关的问题时，一定不要把所观察到的问题仅仅作为风险那么简单。

　　就torcetrapib而言，轻微的血压升高不过是更严重生理作用的表象而已。虽然已意识到torcetrapib升高血压的效应不能忽略，但辉瑞还是开展了广泛的Ⅲ期临床研究。

　　实际上，部分原因是由于商业利益的推动。辉瑞急切希望torcetrapib可以弥补2011年阿托伐他汀（立普妥）专利到期带来的巨额损失，过度扩大了torcetrapib可能带来的经济效益，在诱惑面前逐渐偏离了研发的科学性。

　　torcetrapib作为一只炙手可热的产品，分析家预测其年销售额会超过10亿美元。在当下“重磅炸弹”级药物日渐稀有的今天，torcetrapib巨大的商业诱惑，让投资者对商业利益的追捧占据了科学理性的上风。

　　开发策略：激进还是保守　　

　　虽然拥有巨额的商业回报以及广泛的整合资源，但研发型公司仍然面临新药研发的高风险。

　　就torcetrapib而言，一方面体内和体外研究表明它可能导致危险的非靶向效应，另一方面又没有确凿的证据可以证明其非靶向相应会直接导致心血管疾病事情和死亡率的增加。在大规模临床研究高风险与“重磅炸弹”巨大的商业诱惑之间是很难作出选择的。所以Bloomfield 认为，科学家必须扪心自问，如何才能在两难境地中谨慎向前？

　　就anacetrapib而言，默沙东没有直接采用大规模的临床研究证明其药物的安全性和有效性，他们选择先采用小范围临床研究的策略。Bloomfield 解释道，由于对anacetrapib的安全性存在顾虑，所以他们选择保守稳健的方法。

　　在这项于2008年4月进行的名为DEFINE的小范围研究中，一共有1600名心血管疾病高风险的患者参加，他们被随机分为anacetrapib组和空白对照组。其中99%的患者还同时服用他汀类药物。默沙东应用了罕见的贝叶斯分析对临床研究中出现的小规模的心血管事件进行评估。这项小范围临床研究的结果表明，anacetrapib 不存在像torcetrapib那样的风险。

　　相比之下，罗氏对dalcetrapib的开发采取了激进直接的方法。罗氏dalcetrapib全球临床科学的负责人David Kallend称，他们并不认为torcetrapib临床研究的失败会减缓dalcetrapib的研发速度。

　　罗氏于2008年开展了由15600名急性冠脉综合征患者参加的Ⅲ期临床研究，其临床结果将在2012~2013年揭晓。

　　Bloomfield则认为，他们采取更谨慎更保守的态度是因为他们不能百分之百的确定torcetrapib严重的不良反应是由其非靶向效应产生的。

　　不论是罗氏“激进”或是默沙东的“保守”都是可取的。因为等两只药物的临床结果揭晓后，它们都可以作为以后制药行业再次面对“辉瑞Torcetrapib夭折事件”最好的借鉴。

来源：医药经济报