药品弹性标准初探

药品弹性标准初探

——对比分析中美两国药典中奥美拉唑肠溶胶囊标准

■陈瑞章 美国药典委员会中华区总部/胡江滨

　　在保证生物等效性和安全性前提下，并在科学和规范的基础上，对某些药品及原料尤其是制剂产品允许弹性标准有利于鼓励技术创新和促进制药工业的发展。　　

　　药品标准一直是世界各国药监部门和药品标准制定机构为保证药品质量可控和公众用药安全所制定的上市药品必须达到的最基本的技术要求，其完善与否将直接影响上市药品质量控制水平的高低，直接影响能否保证上市药品的安全有效。

　　正当我国加快推进“药品标准提高行动计划”从多个标准向一个标准统一的同时，美国食品药品监督管理局（FDA）也在加快推进实施仿制药的审批和管理，为适应大量涌现的仿制药和原研药无法执行一个药品标准的新情况，美国药典（USP）尝试施行弹性各论，尤其是针对制剂或多晶型原料推进部分，USP各论从一个标准到弹性各论的转变。

　　弹性各论指的是由于上市销售的原料药可能来源于不同的合成路线和生产工艺，或者上市销售的药物制剂可能来源于不同的制剂处方工艺，在保证药品安全性和生物等效性的前提下，允许同品种药品的药品标准有所差异或执行所谓有所弹性的药品标准，药典正文中这种有弹性的药品标准称之弹性各论。

　　“药品标准提高行动计划”和弹性各论，无疑是中美药品标准管理领域里热门的话题。

　　一个品种，一个标准行吗？带着这个问题，本文以奥美拉唑肠溶胶囊为例，分析其执行一个药品标准及弹性标准的可行性。　　

　　从多个标准到一个标准的统一　　

　　国家药品标准，是指SFDA颁布的《中华人民共和国药典》(以下简称中国药典)、药品注册标准和其他药品标准，其内容包括质量指标、检验方法以及GMP生产等技术要求。我国药品标准统一历程历史悠久。以化学药品为例，我国自1963年开始制定《中华人民共和国卫生部药品标准》；1972年制定《中华人民共和国卫生部抗菌素标准》；80年代初又陆续制定了散页的部颁标准；1989年制定了化学药品及制剂、抗生素分册、生化药分册；自1998年SFDA成立以后，修订了《药品管理法》，加大了对地方标准上升国家标准的整顿力度，至2002年11月底制定了化学药地方标准上升为国家标准（1～16册）。

　　在我国同品种的药品标准检验内容不统一，不同药品生产企业生产的同一种药品，执行不同的药品标准的现象比较普遍，甚至有同一生产企业生产同一种药品因规格不同，执行的药品标准也有不同的情况。这些相同品种药品的不同标准，有时虽有相同的检验项目和相同的质量要求，但检验方法有时却不一样。由于许多标准是在相对较低水平的基础上参差不齐， 因此加快推动 “药品标准提高行动计划”，推动同品种药品从多个标准到一个相对较高标准的统一势在必行。　　

　　美国从一个标准到弹性各论　　

　　美国药典委员会（USP）是美国负责组织制定和修订药典标准的法定组织。USP标准制定的主体是药品生产企业， 而标准的审核和批准是由独立的USP专家委员会负责。原研药企业或仿制药企业可在申报品种专利即将到期或到期后，按USP申报指南，申请将其药品注册标准收载于USP。USP将按USP各论制定或修订流程，在该品种专利到期后正式收载于USP。

　　1984年以来，FDA加快推进仿制药的审批和管理，并专门设立仿制药办公室审批和注册仿制药。与此同时，由于专利的限制或研发生产技术原因，可能出现合成路线的不同而产生的杂质不同；不同的释放度方法，特别是对于缓释制剂；不同的水合物、溶剂合物及多晶型物等情况，出现了一些仿制药药品标准无法与USP各论一致的新问题。为解决这些出现的新问题，在保证药品安全性和生物等效性的前提下，USP提出了弹性各论的观点。

　　申报收载弹性各论有着严格的技术要求，USP为此制定了弹性各论指南。弹性各论申报企业应提供强有力的数据证明，现有USP 各论中某个测试方法和限度不适用于该申报企业。USP收载弹性各论的前提，是显现不同属性的同品种原料药或制剂已经被FDA认定其不影响该品种的安全性或和有效性。　　

　　奥美拉唑肠溶胶囊

    中美药典标准比较分析　　

　　奥美拉唑肠溶胶囊自2000年4月1日收载为正式国家药品标准以来，国家通过几年的努力，有计划、有步骤地提高奥美拉唑肠溶胶囊药品标准，实现化学药品标准与国际接轨目标。经比较，2010年版《中国药典》各论与现行版USP32各论基本一致。其中，2010年版《中国药典》收载一个释放度方法，USP32版收载二个释放度方法（TEST1和TEST2）。

　　由于历史的原因，奥美拉唑肠溶胶囊仿制药在我国存在大量重复申报，仿制药品质量参差不齐的情况。对于中国药监而言，通过药品标准复核流程从多个标准到一个标准逐步统一标准，并通过逐步提高药品标准，淘汰奥美拉唑肠溶胶囊仿制药低质量水平仿制的历史遗留问题是当务之急。

　　奥美拉唑肠溶胶囊仿制药在美国的情况是原研药专利限制多，研发时间长，依法审批和生产。仿制药企业需在保证生物等效性的情况下规避原研药相关专利，研发出不同于原研药的释放曲线，因此完全可能产生两个不同的释放度方法。

　　结合上述奥美拉唑肠溶胶囊药品标准在美国的弹性各论历程，并深入理解为什么美国药典允许收载弹性各论，以下简要回顾弹性各论产生的背景，并分析弹性各论的由来。

　　1984年之前，因没有建立原研药专利到期后的竞争机制，美国药品价格飞涨。1984年仿制药简化申请程序（ANDA）的《药品价格竞争和专利期恢复法》通过，仿制药企业可依据《联邦食品、药品和化妆品法》中505(J)部分条款依法申报注册。此后FDA专门成立仿制药办公室，FDA审批的仿制药由2000年的335个增至2008年的830个，完全批准和暂时性批准的仿制药由2000年的294个增至2008年的598个[13]。

　　药品标准研究是仿制药申请的一项重要内容，研究关键质量属性（如释放度和有关物质等）和关键工艺参数的关系，同时还需研究一些药品注册标准以外的方法和测试。

　　在药品标准研究过程中，仿制药企业有时会发现原研药的药品标准对其不适用。为原料药建立怎样的药品标准，何时控制制剂中原料药的多晶现象， FDA为此制定了相应指南，指导多晶研究：除非所有的晶形的溶解度都符合生物分类系统1级（BCS Class 1），否则要加以控制；原料药中多晶现象不符合BCS Class 1的，要建立药品标准；制剂中的多晶型要通过溶出度等检测来控制。多晶型也是导致仿制药与原研药药品标准不同的一个原因。

　　杂质研究是药品标准研究的一项重要内容，FDA为此制定了相应的指南[15]指导仿制药的杂质研究。由于专利或技术的原因，原料药的合成路线往往不同，制剂工艺也有差异，这可导致出现与原研药不同的新杂质，有时甚至出现通过USP各论无法检测到的新杂质，因此，有必要将新杂质的检测方法和限度加入USP各论。杂质的不同也是导致仿制药与原研药药品标准不同的一个原因。

　　对于缓释制剂，仿制药与原研药释放曲线不同更是常有的事。许多缓释制剂的USP各论有多个可选的释放度方法和接受标准。这是因为仿制药企业为了规避原研药专利采用不同的工艺技术开发不同的AB类仿制药达到生物等效，FDA因此制定了相应的指南指导仿制药的释放度研究与生物等效性研究。释放曲线不同是导致缓释制剂仿制药与原研药药品标准不同的一个重要原因。值得一提的是，批准不同的释放度方法是对不满足USP各论的药品不予批准的FDA原则的一个例外。　　

　　推动“药品标准提高行动计划”　　

　　由于专利的限制，原研药企业在化合物专利失效后还可能拥有工艺专利、晶型专利等有效专利；同时还由于具体技术手段等原因，仿制药在与原研药确实生物等效、同等安全的情况下，仍可能无法与原研药在某些技术标准上保持完全一致。药监局可以在鼓励原创、保护专利的同时，可考虑具体仿制药品种的研发、注册和生产特点，特别是那些专利限制较多新的仿制药，在保证生物等效性和安全性的前提下，提供仿制药一定的弹性空间，施行弹性标准，推进仿制药的发展。

　　分析显示，推动“药品标准提高行动计划”，以国家为主体以药品标准复核为手段，强制提高药品标准是基于我国仿制药研发、注册和生产国情，确保基本药物质量和公众用药安全，解决过去低质量水平仿制历史遗留问题的一个正确判断，在一定程度上是我国制药工业发展的一个必经阶段。

　　为顺利进入欧美国际市场，我国仿制药或原料药企业应重视对欧美药典标准的适用性研究，必要时可在现行欧美药典标准不适用的情况下，申报弹性各论或进行药典适用性认证，变被动为主动，避免因为欧美药典标准的障碍而拒之于欧美国际市场之外。

　　链接：美国弹性各论历程

　　奥美拉唑肠溶胶囊于1989年9月14日首次被FDA批准，于2005年1月1日首次正式收载于USP28版，并以弹性各论的方式收载两个释放度方法，至今现行版USP32仍收载两个释放度方法，期间仅发生一些较小变更。奥美拉唑肠溶胶囊弹性各论的两个释放度方法，其中原研药企业和部分仿制药企业执行FDA批准的释放度方法TEST1，部分仿制药企业执行FDA批准的释放度方法TEST2。

　　在我们国家， 由于历史的原因，奥美拉唑肠溶胶囊国产品种自1992年首次被SFDA批准以来，至2003年先后批准多达5个不同版本的试行标准。5个不同版本的试行标准释放度和耐酸力方法和限度参差不齐，其中释放度方法均为浆法，但限度分别为70%，75%，75%，80%（原研药企业）和85%；耐酸力方法中4个采用浆法，1个采用转篮法，限度分别为80%、80%、85%、85%（原研药企业）和90%。

　　2000年4月1日开始，原研药和仿制药企业试行标准陆续转正，执行国家药品标准WS1-(X-035)-99Z，释放度限度统一为75%。2005年10月1日开始，奥美拉唑肠溶胶囊执行《中国药典》2005年版标准，释放度限度统一提高到80%， 2007年7月6日开始，奥美拉唑肠溶胶囊药典标准增加耐酸力检查；2009年7月1日开始，执行《中国药典》2005年版增补本。2010年10月1日开始，奥美拉唑肠溶胶囊将执行《中国药典》2010年版，增加有关物质检查。

来源：医药经济报