2011新药研发大展经纶

2011新药研发大展经纶

　　日前Datamonitor最新报告分析预测大型制药公司新药研发前景。Datamonitor对43家专利药生产商进行分析，预计2015年前有11家年均复合增长率呈负增长，6家年均复合增长率将会超过2003~2009年7.1%的水平。　　

　　辉瑞

　　辉瑞正在开发的Ⅰ期项目共有118项，少于2010年1月公布的133项。其中Ⅲ期26项，备案9项，Ⅰ期46项，Ⅱ期37项。在所有开发阶段的产品中，生物制品27项，疫苗4项。

　　辉瑞中断了几项晚期开发项目，如具有多种肿瘤适应症的Sutent(sunitinib)，痛风性关节炎药物Celebrex (celecoxib)和多动腿综合征治疗药物Lyrica(pregabalin)。此外还中断了一项单克隆抗体figitumumab治疗非小细胞肺癌Ⅲ期开发项目。

　　辉瑞开发的几项Ⅲ期肿瘤药物项目包括实验性口服肺癌药物人表皮生长因子受体(HER)抑制剂PF-00299804、乳腺癌药物HER抑制剂neratinib、慢性髓细胞样白血病药物蛋白激酶Src／Ab1双重抑制剂bosutinib、肾细胞癌血管内皮生长因子(VEGF) 酪氨酸激酶抑制剂axitinib和治疗晚期间变性淋巴瘤酶(ALK)阳性非小细胞肺癌ALK抑制剂crizotinib(PF-02341066)。

　　今年1月，辉瑞向FDA提交crizotinib的NDA，有望在上半年完成。辉瑞其它晚期阶段产品还有作为靶向免疫调节剂和改善病情的类风湿性关节炎药物实验性的蛋白酪氨酸激酶(JAK)抑制剂tasocitinib(CP-690550)。另外，辉瑞还对tasocitinib进行了开发，以口服形式治疗银屑病、肠炎(如克罗恩病和溃疡性结肠炎)和器官移植，tasocitinib局部用药治疗银屑病和干眼症。　　

　　赛诺菲-安万特

　　截至2010年9月，赛诺菲-安万特有49项临床开发项目，Ⅲ期17项(包括7个疫苗项目)。49个项目中有9种处于Ⅲ期的新分子实体，其中一种去年提交NDA。一种新的紫杉烷实验药物Jevtana(cabazitaxel)于2010年7月在美国被批准作为二线药物用于曾接受docetaxel发生激素抵抗的前列腺癌治疗,该药在今年1月也被EMA推荐批准。

　　赛诺菲-安万特还有几种治疗肿瘤的晚期新分子实体药物，包括Ⅲ期的实验性靶向治疗转移性三阴乳腺癌(mTNBC)和鳞状非小细胞肺癌药物BSI-201(iniparib)，目前此药用于治疗卵巢癌、子宫癌和脑部肿瘤的开发处于Ⅱ期阶段，由赛诺菲-安万特旗下的BiPar Sciences开发。iniparib已获得FDA优先评估治疗转移性三阴乳腺癌。

　　赛诺菲-安万特目前正在对一种血管内皮细胞生长因子（VEGF）抑制剂的重组融合蛋白aflibercept进行开发。周期素依赖性蛋白激酶(CDK) alvocidib的研究也处于晚期研究阶段。赛诺菲-安万特还与丹麦制药公司Zealand合作进行开发糖尿病药物胰高血糖素样肽1（GLP-1）lixisenatide。此外，赛诺菲-安万特还在进行Xa静脉注射抗凝血剂otamixaban的开发。　　

　　诺华

　　2010年11月诺华的报告显示公司有142种处于不同临床开发阶段的药物，其中35%以上为Ⅲ期项目。2012年底前诺华计划提交30项新药申请，包括新分子实体和现存药物增加新适应症或新的复方制剂。

　　诺华在2010年完成了8项申请，包括治疗高血压的复方Tekturna (aliskiren)和amlodipine，治疗黄斑水肿继发视网膜静脉闭塞引起视力损害药物Lucentis (ranibizumab)，室管膜下巨细胞性星形细胞瘤药物Afinitor (everolimus)和治疗库欣综合症的实验性药物SOM230。

　　2010年10月，诺华在与人类基因组科学公司联合开发慢性丙肝药albinterferon alfa-2b和抗真菌药物Mycograb (efungumab)时遭遇了挫折。诺华因中断这两个项目损失了5.9亿美元。　　

　　葛兰素史克

　　据葛兰素史克今年1月的报告称，公司大约有30种处于晚期开发阶段的新药。葛兰素史克目前正在全球对BRAF V600突变转移性黑素瘤患者进行两项Ⅱ期研究，这两项研究分别对两种实验性药物GSK2118436和GSK1120212进行有效性和安全性评估，以确定是否可以阻止或者延缓BRAF V600突变患者的皮肤癌进程。葛兰素史克称BRAF V600突变这一类型的占黑素瘤发病的50%~60%。

　　今年1月，葛兰素史克的Trobalt (retigabine)被EMA推荐用于部分发作癫痫的辅助治疗药物。早在去年12月，retigabine已在瑞士获得批准。

　　另外，葛兰素史克还在对一种治疗名为进行性假肥大性肌营养不良的神经肌肉病药物反义寡核苷酸GSK2402968进行Ⅲ期研究，目前这一药物在美国和欧洲作为罕见病药物由葛兰素史克和Prosensa联合开发。　　

　　罗氏

　　2013年底前，罗氏将有10种新分子实体提交新药申请。包括治疗乳腺癌的T-DM1 (trastuzumab)和pertuzumab，以及治疗复发型/难治型进展性非何杰金淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病Ⅱ型人源抗-CD2单克隆抗体GA101/RG7159。罗氏正在开发的新药还有降糖药aleglitazar，降低心血管风险和血脂障碍的dalcetrapib，治疗精神分裂症阴性症状和不能优化控制的阳性症状的甘氨酸重摄取抑制剂RG1678。　　

　　百时美施贵宝

　　百时美施贵宝有5种重要的潜力产品有望在2011年获得批准，包括癌症免疫药物ipilimumab、用于器官移植的选择性共激活阻断药belatacept、口服抗凝药可选择性阻断Xa因子apixaban、糖尿病药物dapagliflozin和皮下注射的剂型类风湿关节炎药物Orcenia (abatacept)。

　　2011年，百时美施贵宝还有几种药物将会进入Ⅲ期开发阶段，包括治疗多发性骨髓瘤的单克隆抗体elotuzumab，作为γ-分泌酶抑制剂治疗阿尔茨海默病的一种功能性肽，治疗丙型肝炎的干扰素PEG-IFN λ和丙型肝炎小分子NS5A抑制剂。

　　阿斯利康具有10种处于晚期阶段(Ⅲ期或已备案)的新分子实体和12种正在开发增加适应症的药物。默沙东有19项Ⅲ期项目。礼来有8项Ⅲ期项目和3项待评估项目。

　　受制药公司在研产品推动，2011年制药行业呈缓慢增长。据IMS Health报告，2011年全球医药市场预计增长5%~7%，达到8800亿美元，高于2010年的4%~5%。2011年将会有5种“重磅炸弹”级产品获得批准上市。在2011在主要发达市场将会有300亿美元的销量面临仿制药的竞争。

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　　2010十大令人惋惜的Ⅲ期失败新药

　　对制药公司来说，当一个新药开发进展到Ⅲ期临床试验阶段，如果一切数据比较令人满意，适应症又很明确，那么离最后的成功——批准上市进而获得丰厚的利润也许只有一步之遥。否则稍有差池，这些处于研发晚期阶段药物的失败将重创大型制药公司。在过去的2010年，一些大型制药公司的Ⅲ期试验失败新药令人扼腕叹息。

　　NO.1 Dimebon

　　适应症：阿尔茨海默病

　　研发者：Medivation和辉瑞

　　阿尔茨海默病药物Dimebon顺利进入Ⅲ期临床试验阶段，给患者带来很大希望。辉瑞向Medivation支付高达7.25亿美元的资金，以获得Dimebon。Medivation从辉瑞获得2.25亿美元的首付款，及高达5亿美元的里程金。

　　然而，最近两项对阿尔茨海默病和亨廷顿氏病患者的晚期试验让研究者大失所望。Dimebon对阿尔茨海默病的糟糕试验结果公布之后，Medivation的股票也随之急剧下跌。Dimebon在Ⅲ期临床试验中的失败对Medivation本来就处于亏损的财务来说更是雪上加霜。

　　NO.2 Ocrelizumab

　　适应症：类风湿性关节炎

　　研发者：罗氏

　　2009年末，Ocrelizumab看起来似乎有治疗类风湿性关节炎“重磅炸弹”级药物的潜质，不过最终还折戟于Ⅲ期阶段。

　　几个月前，研究者发现服用Ocrelizumab的患者有死亡病例，于是罗氏终止了Ocrelizumab对类风湿性关节炎的研究。

　　对于罗氏来说，这一意外挫折在公司的药物开发项目中实属罕见。研究者并没有对把Ocrelizumab打入冷宫，罗氏继续对这一药物治疗多发性硬化症进行研发，目前处于中期阶段。不久前，罗氏与其合作伙伴Biogen Idec得到了一些正面的数据，然而对类风湿性关节炎这一适应症来说，Ocrelizumab已寿终正寝了。

　　NO.3 Taspoglutide

　　适应症：糖尿病

　　研发者：罗氏和Ipsen

　　继Ocrelizumab失败之后，更让罗氏雪上加上的是糖尿病药物长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)Taspoglutide由于胜算不高而受到广泛质疑。

　　就在年初，分析家认为GLP-1药物年销量可达到数十亿美元，引领糖尿病新药开发的浪潮。去年6月，Ocrelizumab的Ⅲ期研究结果安全数据出现了麻烦。不久前，罗氏和Ipsen的研究者称由于胃肠道反应问题不得不中止Ocrelizumab的研究。短短几个月，Ocrelizumab的命运发生翻天覆地的变化。

　　NO.4 Semagacestat

　　适应症：阿尔茨海默病

　　研发者：礼来

　　阿尔茨海默病是一种非常复杂的疾病，不过礼来还是愿意接受这项挑战。

　　礼来的Semagacestat由于可能会加重阿尔茨海默病患者的病情而被迫终止。虽然礼来在这一次的开发中失败了，但由于该药的研究进展到了晚期，礼来在这一具有巨大前景市场走在了前列，为将来寻找不同的药物作用机制奠定了基础。

　　NO.5 ASA404

　　适应症：肺癌

　　研发者：Antisoma和诺华

　　当发现ASA404治疗肺癌的Ⅲ期数据非常糟糕之时，诺华被迫终止了此项研究，而英国Antisoma公司的高管 Glyn Edwards却决定向前看，称：“我们需要尽快把股东的投资转移到新的项目上，不应为现在纠缠不清。”

　　投资者也想寻找新的价值，尤其是为了挽回抑制股票下跌导致的损失。其实ASA404在Ⅲ期的失败在Ⅱb期已出现苗头。

　　NO.6 NOV-002

　　适应症：肺癌

　　研发者：Novelos Therapeutics

　　在俄罗斯试验、批准和上市的治疗非小细胞肺癌药物NOV-002本可以增加更多疗效的证据，不过在一项12个国家903名非小细胞肺癌患者的研究中发现，与卡铂联合紫杉醇相比，NOV-002联合化学药物并不能提高患者的整体存活率。

　　NOV-002试验结果公布之后，Novelos 的股票更是缩水81%，下跌至每股30美分。

　　NO.7 Zibotentan

　　适应症：前列腺癌

　　研发者：阿斯利康

　　2010年年初，分析家尤其看好阿斯利康的口服前列腺癌药物Zibotentan，认为有可能会对新批准的价格昂贵的Dendreon公司的前列腺癌疫苗Provenge形成竞争。

　　然而最终Dendreon公司无须为此担心。9月末，阿斯利康宣布通过每日一次阻断内皮素通路的Zibotentan在Ⅲ期控制癌症扩散研究中失败。阿斯利康被迫公布了Zibotentan中期研究数据，彻底使此药陷入开发的无望状态。

　　NO.8 Vicriviroc

　　适应症：HIV

　　研发者：默沙东

　　当先灵葆雅对Vicriviroc正在研究中时，分析家大胆预测Vicriviroc的开发将于2010年完成，到2013年将获得7.5亿美元的市场。默沙东收购先灵葆雅获得vicriviroc主要也是看中该药的市场前景。

　　2010年初，默沙东研究人员称设计阻止病毒进入细胞内的趋化因子受体5(ccR5)拮抗剂Vicriviroc的两项Ⅲ期试验显示，在主要终点中这一药物并没有如此效果。几个月后，默沙东终止了Vicriviroc这一药物的研究。

　　NO.9 Recentin

　　适应症：结肠癌

　　研发者：阿斯利康

　　阿斯利康在2010年经历了晚期阶段产品失败的多事之秋。公司连续两项Ⅲ期项目失败之后，再次被迫终止了结肠癌药物Recentin的开发。Ⅱ期研究结果显示Recentin联合化学药物可以延缓疾病的进程，不过整体存活率没有提高成为主要败笔。

　　NO.10 NV1FGF

　　适应症：严重肢体缺血

　　研发者：赛诺菲-安万特和Vical

　　赛诺菲曾对NV1FGF寄予厚望，Ⅲ期研究设计是为了观察与安慰剂相比，NV1FGF对预防严重肢体缺血死亡和发病具有的疗效。然而最终的研究结果显示，NV1FGF并没有显示出预期的结果。

来源：医药经济报