药物研发急需新技术支撑

对于全球制药行业来说，新药频出的黄金时段已经过去，新药研发难度逐渐加大，整个制药行业面临传统道路的发展瓶颈以及新业务增长点的方向性选择。因此，未来制药业取胜的战略将是制造商能提供有特点的药物、展示经证明的预后效果及快速并低成本地开发新产品。　　

　　目前，对于全球制药行业来说，新药频出的黄金时段已经过去，新药研发难度逐渐加大，整个制药行业面临传统道路的发展瓶颈以及新业务增长点的方向性选择。

　　反映到企业个体上，巨额的研发费用不仅让中小医药企业难以承受，即便是全球百强大型制药巨头也感到财力吃紧。而未来制药业面临的关键问题是将一个新产品推上市场的成本，它不仅是投资的考虑，同时其冗长的审批程序也给患者健康产生负面影响。

　　在整体来看，全球人口老龄化是空前、普遍、持久的，并对社会经济产生重大影响，用药需求具有巨大的潜在空间。但要能从中获益，将面临质量、成本和市场速度之间的三重压力。

　　对此，全球制药业需要解决的问题是：确定疾病的复杂性、产品开发周期的长度和成本、一类药物的首个产品与该类中最佳产品之间评价的差别、更短的生命周期、可接受的利益/风险比和补贴率等问题。因此，未来制药业取胜的战略将是制造商能提供有特点（可与其他药物相区别）的药物、展示经证明的预后效果及快速并低成本地开发新产品。

　　生物技术支持　　

　　一般情况下，在生物技术领域的大概念下，“药物基因组学”与“药物遗传学”这两个概念没有被明确地区分。尤其是在新药研发过程中，研究人员也是将这两种方法结合来使用。但严格地讲，药物遗传学研究的是人类的遗传因素如何影响药物反应，即在基因水平上研究药物靶点；而药物基因组学则侧重于应用基因组技术研究药物靶点物质。

　　药物遗传学的一个主要目的，就是在新药的研发过程当中尽量减少新药临床不良反应的发生，同时提高其治病作用。为了达到这个目的，研究人员在开发新药的时候，通常选择数量有限的病人作为临床试验的对象，但是选取的这些病人有个共同特点：即具有相同的药品靶点基因型。然后从试验的病人中随机采集DNA样本，接着进行DNA分子分型，找到目的基因，并对其进行基因标记，从而了解此目的基因的表达产物，也就是我们常说的，蛋白质的代谢途径、作用机制或者是易发疾病的产生过程。

　　因此，像这样的临床试验所得到的结果，不仅能有效证实药物作用与其靶点基因型之间的关系，同时，还能把靶点的相关遗传信息作为此种药物的特殊说明提供给有关审查部门（如美国FDA等），并标注在药品的标签上。此外，药品的作用机制以及患者的服用剂量，也可以随靶点分子遗传信息的逐步明晰而获得。

　　总而言之，经过相当时间的发展，药物遗传学相关研究已经被广泛应用到了包括代谢活动紊乱、中枢神经紊乱以及肿瘤学等在内的多种临床医学研究领域，并且建立了一批与其密切相关的基础设施，包括基因库、基因分型设备，以及数据管理和生物信息学方面的相关应用系统等等。

　　据报道，近几年来，作为药物遗传学研究的基础设施，包括广泛的基因分型设备及基因库服务系统已在辅助药物遗传学研究中起到重要作用，但是，有些科研人员还是更偏向于对以生物技术为基础的基因分型服务系统进行研究，因为这样的分型设施更为有效，而且成本更低。不过这里也存在新的基因分型方法问题，例如，在进行临床试验前，要根据试验病人的基因型对其进行预先筛选。这种方法虽然看起来相对费时、繁琐，但是能显著提高目的基因分型的准确性。

　　试验数据解惑　　

　　事实上，不论是药物遗传学还是药物基因组学，在其试验的过程当中，多数情况下会产生数目巨大的数据作为部分结果，虽然有各种各样的生物信息学分析工具协助处理这些数目庞大的数据，但是，如何有效解读这些数据仍是目前研究工作中亟待解决的一个问题。

　　所以说，在新药的开发过程中，目前最大的问题不仅仅是如何设计科学合理的临床试验，解释药品反应，还要合理分析、运用试验过程当中产生的数据，以便对药物产生的临床反应作出更好的解释。

　　生物标记法生辉　　

　　目前，大批分子标记方法及技术在新药品的研发领域已经得到了广泛应用。尤其是微阵列技术，高通量Taqman探针（Hight-throught put Taqman），b-DNA探针法（Branched DNA）以及各类蛋白质组学技术。其中应用生物标记法，可以追综靶点物质在体内的生化过程，包括其致病机理，从而使药物的临床治疗成为可能。

　　概括来说，生物标记法的研发过程主要包括3个部分。首先，利用分子标记技术了解药品分子对靶点物质的相关生化活动及其作用机制（target pathway）产生的影响（即新药品如何影响靶点分子的生化活动），从而找到药品的暴露量与临床反应之间的联系（exposure-response）。其次，逐步确定临床服用药量，虽然利用生物标记方法不能直接明确药的服用量，但是可以通过逐步缩小其用量的范围，最终确定出一个合理的临床用量。最后阶段是病人的分层。

　　此外，单核苷酸多态性（SNPs）以及拷贝数变异（CNVs）被认为是新一代的分子标记，并用于药物遗传学研究。单核苷酸多态性（SNPs）适合于某些疾病的遗传解剖，因其能识别与疾病相关的基因，且易于对该基因分型。

　　事实上，目前常用的诸多方法很大程度上已经能足够用于单核苷酸多态性（SNPs）研究，但研究人员仍旧不断对某些方法进行改进和完善，以期在基因测序的过程当中发现某些微小的突变，例如某DNA片段的增加或缺失，从而发现这些遗传信息的微小突变是否能引起病人对药品的其它反应，即某些不良反应。

　　然而，如果在科学家已经足够了解药物靶点的生化过程，以及药物有相当不错的治疗效果的情况下，就不再重视这些技术平台的使用，这样的做法显然不够明智，因为与发展成熟的药物相关的诊断相比还需得到更多的重视。

　　高通量筛选助力　　

　　高通量技术（HTS）又称组合自动控制、机器人操作或其他自动化新技术，是一种通过一系列的测试对化合物进行快速分析的方法。在治疗方面，这些测试通常包括化合物与疾病对象的相互作用过程。研究人员发现，运用HTS强大的引擎，可以用于发现许多有潜力的新化合物。该技术的最大优点在于使每项分析都小型化，这样就能筛选大量的标本，是一种能够降低成本有效方式，而其他方法每次只能筛选一个目标，成本很高。

　　据报道，最近一些公司还用新的方式对现有HTS的技术进行组合改造。例如，Applied Biosystems公司和MDS Sciex合资生产的FlashQuant工作台，在一台三级四极杆质谱分析仪上采用MALDI和多级反应监测模式，以获得高通量的小分子定量能力，尤其在小分子在小分子定量方面，与当前分析速度最快的液相—三级四极杆质谱仪相比，新产品的速度提高了25倍。

　　这种系统可以像微阵列或平板读取器一样进行样品进样，一次可以进行多重点样，而以前是无法做到这一点的。该技术据称进行化合物筛选时能提供无与伦比的分析速度，同时该仪器也将显著提高药物研发早期阶段的通量效率，降低先导化合物的失败率。

　　除了利用HTS获得更多更好的化合物外，研究人员还利用HTS去获得更好的靶标。如默沙东公司不久前用全基因组siRNA筛选去鉴定新的靶标，进而发现了新的目标通道。

来源：医药经济报