各国DMF提交格式千差万别

编前语：国家食品药品监督管理局9月16日在其网站上发布了《关于征求药用原辅材料备案管理规定（征求意见稿）意见的通知》，正式向业界征求实施药用原辅材料DMF备案制的意见。DMF备案制在欧美发达国家的实施已较为成熟，被认为是一种有利于提高监管效能、规范生产行为的方法。下文将简要介绍其他国家在原料药和化学中间体领域的DMF制度的执行情况。

原料药和化学中间体的DMF（药物主文件），在欧盟被称为ASMF（活性物质的主文件）。本文将讨论正在实施的一些改革措施以及世界各国卫生部门在对这些文件提出的要求上所存在的差异，但不涉及血液制品、生物制品、兽药、辅料、顺势疗法药物和草药制剂的要求。

DMF和ASMF是包含与生产设施、生产细节和包装有关的信息的文件。在美国、加拿大和其他一些国家，DMF可能还覆盖了一些特殊信息以及辅料信息等。在人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）启动、接受和采纳通用技术文件（CTD）格式之前，美国、加拿大、欧盟、澳大利亚和日本的卫生部门都有自己的DMF/ASMF格式。目前，ICH的CTD格式（XML）已经为世界主要国家卫生部门的DMF制度简化了不少程序，不过，在申请要求、所需副本份数以及CTD模块1“管理信息和处方信息”格式等方面，仍然存在着许多差异。

众所周知，大多数国家的卫生部门并不那么喜欢处理DMF/ASMF。不过，保护专有和机密信息对所有各方来说是至关重要的。许多国家仍然要求生产厂家提供这些文件的书面版。DMF/ASMF的文件页数很容易接近甚至超过1000页。每个主文件档案有好几卷（CTD模块）以及文件复制本，因此需要安全储存的纸质文件的数量相当庞大。然而，尽管采用电子提交方式要方便得多，但只有欧盟某些国家要求采用电子版文件，大部分仍须提交书面版。

由于不同国家在对纸质文件的储存和处理问题上采取了不同的做法，这使得DMF在事前准备、满足不同国家要求方面出现了很大的差异。比如，美国FDA要求生产厂家采用CTD格式提供两份第二类DMF文件，不必区分“申请人部分”或“保密部分”，因为FDA认为整个DMF文件是机密文件，这有别于欧盟的要求。由此，生产厂家在准备向FDA提交DMF时，可以将模块2和模块3中的“申请人部分”和“保密部分”结合在一起。

FDA还要求提供黑色夹子和红色夹子的文件各一份，材料更新只需呈现更改的章节。欧盟则要求整个文件提交。然而，在美国市场上的销售申请应该以电子CTD的格式提交。此外，由于FDA存在人手不足的问题，这制约了对DMF指导性文件及时进行更新，因此，生产厂家应该与FDA从事药物主文件的工作人员保持沟通，及时了解生产厂家所建议

的及其它额外信息。

在欧盟地区，涵盖ASMF的不同的CTD模块是独立的。模块1为“管理信息和处方信息”（管理信息只对ASMF有要求）；模块2为“通用技术摘要”（“质量综合摘要”——

QOS），有“申请人部分”和“保密部分”可选；模块3是由“申请人部分”和“保密部分”组成的“质量”。虽然“申请人部分”被认为是保密的，但它含有的一些信息也是申请人在提交销售许可要求时所必须包含的。“保密部分”含有的信息在ASMF持有者看来是极其机密的，这些信息只能与卫生部门共享。

然而，在欧盟内部，不同国家有着不同的要求。英国和荷兰将只接受每份文件的电子版（同时要有它们自己独立的电子格式）；而法国既要求书面版也要求电子版，还要求生产厂家提交DMF时随附特定的申请表格，以及一封证明电子版与书面版是相同的信函。其他几个国家采用的是非ICH、非eCTD电子提交（NeeS）的电子文档格式，如比利时、丹麦、德国等。此外，加拿大和澳大利亚对DMF的规定不同于美国。而未来，国际间的文件提交可能将逐渐采用ICH推荐的XML格式。

目前，世界各国正在对药品审批和营销申请大力推进电子文档的提交，但在许多国家，DMF的提交还没有遵循这一趋势。虽然欧盟一些国家已经开始向ASMF的电子版转换，但世界上大多数国家的卫生部门仍然要求生产厂家提供一些繁杂而笨重的纸质版文件。此外，许多国家仍然没有对所提交的DMF/ASMF分配一个登记号，而这可能会导致混乱。考虑到制药行业正在出现整合的趋势，这种情况可能会成为一大问题。

虽然CTD格式已经为DMF/ASMF的编制带来了高度的统一，但许多不同的文件提交惯例仍然存在。要让世界各国普遍接受统一的电子格式和相关的文书工作，仍然还有很长的一段路要走。

来源：医药经济报