P2Y12拮抗剂类抗血小板药物开发进展

新型P2Y12受体拮抗剂类抗血小板药物研究成了开发热点，是各大制药巨头的必争之地

二磷酸腺苷（ADP）是人体内一种重要的血小板激动剂，它在血小板细胞膜有两种类型受体：P2Y1和P2Y12。ADP与其血小板受体的结合产生聚集作用。噻吩并吡啶类抗血小板药物噻氯匹定的（ticlopidine，商品名Ticlid，罗氏药厂产品）和氯吡格雷（clopidogrel，商品名Plavix，赛诺菲-安万特/施贵宝公司产品），能够选择性地抑制ADP与其血小板受体的结合，通过继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化作用抑制血小板聚集。

在对急性冠脉综合征、不稳定型心绞痛、非ST段抬高心肌梗塞和ST段抬高心肌梗塞患者，以及经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者进行的许多大型多中心-随机-对照试验中，氯吡格雷加阿司匹林抗血栓治疗的好处已经得到证实。目前氯吡格雷是急性冠脉综合征（ACS）的主要治疗药物。2009年美国处方药市场百时美施贵宝/赛诺菲-安万特的Plavix品牌氯吡格雷薄膜包衣片销售额高达55.9亿美元，全球销售额则高达140多亿美元，近5年来均以平均近10%的增长率快速扩增。仅次于辉瑞的立普妥和阿斯利康的耐信。

然而，在患有稳定性心血管疾病或有多种心血管危险因素却无症状的患者中开展的一项名为CHARISMA的试验表明，氯吡格雷加阿司匹林对于减少心肌梗塞、卒中或心血管死亡并不明显优于单独使用阿司匹林。而且中度至重度出血的危险也有增加。在这项CHARISMA试验的回顾性分析中，一级预防的患者亚群以氯吡格雷加阿司匹林双重抗血小板治疗心血管死亡增加与之有关，其原因迄今未能阐明。

此外它还存在几个严重缺点：即起效时间滞后；不同患者间的血小板抑制作用差异大，它不能适合所有患者——氯吡格雷“抵抗”或弱应答的患者占据相当比例；以氯吡格雷加阿司匹林治疗的患者支架血栓发生率不低；对血小板的不可逆作用，这种药物在血小板的整个生命周期都与P2Y12受体结合。因此必须寻找替代药物以提高疗效，有助于防止严重的并发症。新型P2Y12受体拮抗剂类抗血小板药物研究成了开发热点，是各大制药巨头的必争之地。

本文拟将几个新型P2Y12受体拮抗剂研究开发进展情况作简要介绍。

普拉格雷（prasugrel）

普拉格雷（商品名Efient、Prasita，礼来/第一三共制药研究开发）是一种口服噻吩并吡啶类前体药物，如同氯吡格雷那样系在肝脏中通过细胞色素P450代谢。其活性代谢物的不可逆转地抑制血小板P2Y12受体，程度与氯吡格雷活性代谢物相当。然而，在体内其活性代谢物比氯吡格雷的活性代谢物有效得多。从而，普拉格雷60毫克剂量较氯吡格雷300毫克标准剂量和600毫克增加剂量对血小板功能抑制奏效更加迅速、恒定。

一项名为TRITON - TIMI 38，有13608名患者参与的试验对普拉格雷与氯吡格雷做了比较研究，这些患者或有心肌梗塞危险，或罹患急性心肌梗塞即将接受血管成形手术。

患者出现非致命性心肌梗塞的比例：接受氯吡格雷者为9.1％；普拉格雷组为7.0％，效果优于前者。

两个治疗组死亡和卒中人数类似，在治疗组，有卒中病史患者接收普拉格雷治疗较多再次出现卒中。此外，接受普拉格雷患者中有时见到致命的出血，风险较大。

在血管成形手术过程中或术后有可能严重血栓导致心脏病发作或卒中，普拉格雷获准为医师提供了一种治疗选择。但是医师在决定采用普拉格雷前必须权衡的利弊得失。

基于这项TRITON-TIMI 38试验的结果，2009年2月普拉格雷在欧洲获准用于准备进行PCI手术的急性冠状动脉综合征患者，预防动脉粥样硬化事件发生。

美国FDA则于2009年7月10日批准普拉格雷片剂用于接受血管成形术患者，以减少血栓风险。2010年4月它又在加拿大获准。

普拉格雷的标签中有加框警示语，提醒医生该药可能导致明显的，有时甚至是致命的出血。本品不应被用于以下患者：现行病理性出血；有短暂性脑缺血发作或卒中病史；或需作紧急手术，包括冠状动脉搭桥手术者。

国内SFDA于2008-6-2受理新药盐酸普拉格雷临床试验注册。

总之，普拉格雷疗效优于氯吡格雷，使之成为其竞争产品，但出血风险的加框警示语使它的销售业绩大受影响。

替格瑞洛（Ticagrelor）

替格瑞洛（商品名Brilinta；代号AZD6140、AR-C126532；AstraZeneca）是一个处于研究阶段的P2Y12受体拮抗剂。不像噻氯匹定，氯吡格雷和普拉格雷，替格瑞洛：1）它不是非噻吩并吡啶类，而是一个环戊基三唑并嘧啶化合物；2）直接的P2Y12拮抗剂（即无需代谢，本身具有活性）；3）它是可逆的P2Y12拮抗剂。

像普拉格雷一样，替格瑞洛：1）比氯吡格雷奏效迅速，血小板抑制作用更强；2）维持治疗血小板功能抑制作用比氯吡格雷75毫克标准剂量更为有效；3）Ⅱ期临床研究中相比氯吡格雷严重出血并无明显增加。在这些Ⅱ期研究中，替格瑞洛组患者相比氯吡格雷组患者较多出现呼吸困难，呈明显的剂量依赖性。替格瑞洛口服给药，每日两次。

根据一项新的基因学分项研究，替格瑞洛比氯吡格雷更有效，且不论是哪种CYP2C19等位基因和属哪个ABCB1基因多态。这项研究结果已在今年欧洲心脏病学年会公布，并且刊登在《柳叶刀》网络版上。择要如下：

“目前用氯吡格雷进行双重抗血小板治疗前必须作基因检测，我们的研究结果显示使用替格瑞洛无需这样做”，瑞典Uppsala大学Lars Wallentin博士说在8月29日报告说。

研究者评估了CYP2C19和ABCB1基因对替格瑞洛疗效和安全性的影响。已经证明CYP2C19和ABCB1基因对氯吡格雷的效果有影响。

在一项血小板抑制作用和对患者的疗效（缩写PLATO）试验中，18624名急性冠脉综合征患者被随机安排接受每日两次替格瑞洛180毫克起始剂量和90毫克维持剂量，或者每日一次氯吡格雷300至600毫克起始剂量和75毫克维持剂量，共6至12个月（中位时间9个月），所有患者还同时接受阿司匹林治疗。

研究者对参与试验的患者10285个DNA样本作了基因分型：CYP2C19失效（LOF）和增效（GOF）等位基因；ABCB1核苷酸多态性。按患者有或无失效CYP2C19等位基因，以及ABCB1核苷酸多态性表达程度分别进行统计。主要疗效指标为治疗后长达12个月心血管死亡、心肌梗塞或卒中发生率。

初步结果证明无论CYP2C19基因型如何：替格瑞洛组较氯吡格雷组发生率较低：有任何失效 CYP2C19基因变异患者8.6％比11.2％（P=0.038）；无任何基因变异者8.8％比10.0%（P=0.0608）。

对于ABCB1多态性（低、中和高表达）患者，替格瑞洛组心血管死亡、心肌梗塞或卒中发生率（每年8.1％~9.0％）低于氯吡格雷组（低表达9.9％，中表达9.3％，高表达11.5％）。

有增效CYP2C19等位基因的患者使用氯吡格雷显示出血风险增加，但增幅并不显著。接受替格瑞洛的受试者出血不受CYP2C19基因影响，ABCB1基因类型和出血率无关。

替格瑞洛免除双重抗血小板治疗前的基因测试。

今年7月FDA顾问委员会已经投票决定推荐批准替格瑞洛用于急性冠状动脉综合症治疗。其上市后将与氯吡格雷竞争急性冠状动脉综合症治疗领域市场。

坎格雷洛（Cangrelor）

坎格雷洛（Medicines）是一个非噻吩并吡啶类三磷酸腺苷类似物，它能直接并可逆地阻断二磷酸腺苷P2Y12受体，它需要静脉注射。像普拉格雷和替格瑞洛一样，它奏效迅速比氯吡格雷产生更大程度血小板抑制，在Ⅱ期临床研究中严重出血比氯吡格雷并没有明显增加。其后的两项Ⅲ期临床试验因为缺乏显著疗效：对患有急性冠状动脉综合症病人做皮下冠状动脉介入手术前在静脉注射48小时、治疗第30天主要指标并不优于口服氯吡格雷600毫克，试验因而提前终止（N Engl J Med. 2009 Dec 10;361(24):2318-29）。不过Medicines目前尚未表示放弃。

国内SFDA于2008-1-21受理新药注射用坎格雷洛临床注册。

伊诺格雷（Elinogrel）

伊诺格雷（代号PRT060128，Novartis）是一个新结构化合物，处于研究中的直接作用的可逆性P2Y12受体拮抗剂。伊诺格雷可口服或静脉注射，目前正处于Ⅱ期临床试验阶段。

在2010年8月30日欧洲心脏病学会年会上美国学者的报道：抗血小板药依诺格雷口服和静脉注射两种剂型比氯吡格雷均能迅速奏效且效果更为显著，而不至于有过多的出血问题。朗读

虽然他们进行的这项Ⅱ期临床试验目的不在于评估其疗效，但研究人员表示：死亡、心肌梗塞（MI）、卒中、需再血管化合作其它治疗各种事件综合发生率

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静脉注射氯吡格雷（208例）与依诺格雷80毫克（118例），静脉注射120毫克（312例）之间不相上下。

研究者招募的参加试验的患者曾经做过非紧急经皮冠状动脉介入治疗。

长期治疗自60天延长至120天；590名患者被随访60天，328名被随访120天。

在药代动力学研究中，接受依诺格雷的患者30分钟内血小板聚集完全抑制程度超过氯吡格雷性（P<0.0025）。所不同的维持在第2小时和20小时差异依然有统计意义。

所用的各种剂量依诺格雷和氯吡格雷都没有出现无严重出血事件。然而依诺格雷有剂量依赖性的不太严重出血倾向，通常在术中区血管通路位置。

依诺格雷的Ⅲ期临床在计划中。

来源：医药经济报