GCP实施中存在的问题

 

　在我国，《药物临床试验管理规范》（GCP）从引入推进到实施，已经历了近10年的时间。随着申办者及临床研究机构对GCP的重视，GCP执行水平不断提高。但由于多方面因素的影响，GCP在具体实施过程中仍存在一定的问题。

　　方案依从性差

　　申办者在试验启动前，没有认真地对每位研究者进行培训；或者在试验过程中，对新加入试验的研究者，未进行详细的培训，导致研究者在执行临床试验方案上出现偏差。最常见以下几个方面的问题。

　　不能严格按照方案的纳入与排除标准选择受试者

　　在试验实施过程中，尤其在对中药临床试验的观察中，研究者对所纳入的西医疾病诊断往往都会非常重视，但却经常忽视了对中医症型的诊断标准。例如，对于风寒感冒、风热感冒的患者，在中医治疗用药上是完全不同的。错误地纳入受试者，不仅影响药物本身疗效的判定，还可能损害受试者应享有的权益，不能保证其用药的安全性。

　　不能及时复查用药后出现实验室异常值的受试者

　　在新药上市前的评价中，用药安全性是首先需要考虑的问题。通常情况下，方案中均要求，对于用药后出现实验室异常值者，要做到24小时或1周内进行复查，直至正常水平或用药前水平。而在试验实施过程中，研究者往往只重视受试者症状、体征的描述，而对于安全性理化检查则重视度不够；或在受试者随访中，没有及时阅读实验室报告单，导致不能在试验1周内对用药后实验室异常值的受试者进行复查；或者复查间隔时间过长，有时甚至会出现停药1个月后才进行复查的现象，失去了实验室异常值与用药因果关系判定的意义。

　　不能真实及客观地监测受试者服药的依从性

　　在临床试验中，很大一部分受试者均为门诊患者，而其需要把药品带回家中服用，不能做到与研究者面视服药。因此，对于受试者在家中真实的服药情况，如对方案要求的药物，是否按时、按量服用；是否未自行服用其他药物或进行了其他理化治疗，均无法确认。

　　筛选日期与入组日期概念混淆

　　在方案设计中，经常会有3~7天的筛选期。在筛选期内，研究者要对受试者进行疾病诊断和一系列的安全性检测，只有在确认受试者符合方案中所要求的纳入标准及不符合排除标准的前提下，方可进入临床试验，服用试验药品。而在实际实施中，研究者往往将筛选期误认为是入组时间，在各项检查结果未出来前，即给受试者发药，存在着治疗安全隐患。

　　试验数据缺乏真实性

　　在试验数据真实性方面，主要存在以下几点问题：①病例报告表（CRF）随意涂改，无研究者签字确认及修改日期；②研究病历与CRF记录不一致，原始数据不能溯源；③对于发药后脱落的受试者，用其他人的理化检测报告单代替本试验中受试者的理化检查报告单。

　　主观量化表评分随意性大

　　在试验过程中，经常用到各种主观量化表来评价药物的疗效。而在临床试验实施过程中，由于研究者自身医务工作繁忙，导致不能及时根据受试者当次随访的实际情况进行量化表逐项评分；而只是根据受试者用药后的一个模糊体会，对量化表进行回顾性评分。如受试者对疾病的改善，经常会使用“还行”、“一般”、“还可以”、“不错”等模糊用词。实际上，根据这些模糊用词，无法进行量表的具体判定，尤其是单一症状的判断。

　　不良事件与用药因果关系的

　　判定依据不充分

　　目前，在新药临床试验中，通常使用5个等级（肯定有关、可能有关、无法确定、可能无关及肯定无关）进行不良事件与药物因果关系的判定。但研究者普遍存在对因果关系判定比较随意的现象，往往根据主观意向和以往临床经验进行不良事件与用药因果关系的判定。另一方面，在新药临床试验中普遍采用的5个等级法，也存在着一定的实际实施难度。如，在5个等级法中要求“再次接触可疑药品后，是否重新出现同样的反应”，而根据伦理学和医疗实际情况，若出现了不良事件，研究者是不可能为了进行用药因果关系的判定而再一次给予受试者不良刺激的。这也为客观判定不良事件与用药的因果关系增加了难度。

　　对试验过程中的

　　稽查重视不够

　　试验一旦启动，申办者或CRO往往非常重视纳入受试者的速度，而忽视了稽查工作。一味强调速度，往往以牺牲质量为代价。如在试验过程中，为加快进度不能严格执行方案中要求的纳入、排除标准，导致纳入的病例无法进入符合方案集（PPS集）分析。因此，在试验过程中，我们不仅需要重视试验过程中的监查，更应重视试验过程中的稽查，做到“防患于未然”。

　　关于稽查人员的组成，要按照GCP的规定由不直接涉及该临床试验的人员执行。只有当试验本身的质量、结果与稽查人员无直接的利害关系时，才能保证稽查的客观、公正，并及时校正错误。

　　对试验过程中的

　　中期总结重视不够

　　目前，申办者和CRO往往重视试验准备阶段的方案讨论会及试验结束阶段的总结会，而对于试验实施过程中的中期会重视不够，甚至认为其是费时、费力的工作。因此，在试验过程中难免会出现各种问题，比如，SOP制定不尽合理、制定的方案缺乏临床操作性、各中心入组速度及纳入病例的基线值不均衡等。只有召开由参试临床单位负责人参加的、多中心的中期总结会，对试验过程中遇到的实际问题展开充分讨论，各抒己见，并制定切实可行的解决方案，才能保证试验不偏离预期目的。

　　伦理学问题

　　随着独立伦理委员会工作的开展和普及，目前临床试验均要在获得伦理委员会批准后才能实施。这能够保证每位受试者充分理解试验目的、方法及给予的治疗，并在有充足的时间考虑和自由选择的情况下，签署知情同意书。但在知情告知过程中仍存在细节问题，主要有以下两种情况。

　　一是知情告知的时间不及时。在试验实施中，有的研究者从节省时间成本考虑，往往在筛查完患者确认其符合试验方案后，才向患者介绍临床试验并告知知情同意书；若患者不符合方案要求，则不进行知情同意书的告知工作，严重影响了患者的知情权。

　　二是知情同意书副本不能及时交给受试者。在受试者签署完知情同意书后，研究者为保证受试者不脱离，应及时将知情同意书的副本交与受试者。

 

来源：中国医药报