问：对外购的关键起始原料增加一步纯化步骤（如重结晶、萃取等），属于大变更还是小变更？
答：你们对于起始原料还会想到做进一步的纯化，这一点令人感到欣慰，之前我们很少碰到这个环节。在相关工艺中，可以根据需要进行结晶等过程，以保证产品质量。至于这一过程属于大变更还是小变更，对我们而言确实是一个新问题，需要进一步讨论。
问：对于一个R4微小变更，新增的中间体生产商的生产工艺是否必须与已批准的现行工艺一致？请结合反应时间、温度、投料比、批量等举例说明。
答：我们不认为这是一个R4微小变更，因为有很多步骤需要实现，所以会导致溶媒或者试剂有所变化，而且不能保证整个生产工艺中的合成物是一样的。
R4要求整个生产工艺和中途成分必须完全相同。如果在生产工艺中设定了温度范围，那么在新方式中，同样的温度范围、工艺和相关方法都必须具有相似性。
建议你们如果想做类似变更时，最好提前与EDQM联系，虽然这并不属于R4微小变更，但并不代表EDQM不会接受这种变更，只是认为这种变更对工艺的影响可能更大。
问：CEP证书有一个预期的变更，在提交变更申请后，新证书下发时，是否就意味着前一个证书已经失效了？当然变更只是预期的，还没有开始执行。
答：一旦拿到新证书，新的就会取代旧的，原来的做法也要作废，必须按照新方式来做。
问：我们已经获得了某个产品的CEP证书，现在想通过重新定义起始物料的方式，将合成工艺从四步缩短到两步（把第二个中间体定义为起始物料），那么，如何划分此种变更，还是需要重新申请？
答：申请人需要提供足够的资料，以证明重新定义起始物料的合理性，而评审员在评审时或许会认为四步会更合理，从而将四步的第一个起始物料仍然定义为原来的起始物料。另外，评审员可能会认为新定义的这个起始物料是一个外购的中间体，而这个外购中间体的生产商也必须符合GMP。
另外，关于变更分类，虽然没有明确的定义，但是这类变更有可能属于重大变更。而且变更的初衷是缩短合成路径，实际上是想缩短GMP的适应范围，但是这种想法可能不会成功。如果要外购中间体，对其检测和控制的要求要比自制中间体严格，而且复杂得多。
（注：解答者为EDQM的认证部官员Thomas·Hecker先生和Fiona·McLeod女士）
来源：医药经济报
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