细数抗栓药物新成员

 

　　深度视点

　　抗栓药物拥有一个庞大的“家族”，新成员的不断加入，给医生的临床用药提供了更多的选择。专家认为，熟悉抗栓新药的作用机制，对于提高药物有效性及避免副作用的发生，具有积极的意义。

 

　　【受访专家】 中山大学附属第一医院心内科主任、心导管室主任 杜志民教授

 

　　抗栓药物拥有一个庞大的“家族”，可以将其分为抗血小板药物和抗凝药物两大类。近年来新型抗栓药物的研发取得了极大的进展，为确定血栓栓塞性疾病的治疗方案提供了更多的选择。熟悉抗栓新药的作用机制，对于提高药物有效性，避免副作用的发生，具有积极的意义。

 

　　抗血小板药物

　　★回顾常用药

　　常用的抗血小板药物有血栓素A2抑制剂（如阿司匹林）、ADP受体拮抗剂（如氯吡格雷、噻氯匹啶）、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂等。不同的抗血小板药物，作用的部位都不同。

　　针对常用的抗血小板药物，中山大学附属第一医院心内科主任、心导管室主任杜志民教授指出：“阿司匹林抗血小板的作用部位主要是在TXA2，以抑制血小板活化。研究表明，治疗ACS阿司匹林的适宜剂量为75～150mg，该剂量可使患者在获益的同时，安全性事件发生风险比较低，而大剂量和小剂量的疗效均不佳。”

　　而氯吡格雷主要作用于ADP受体，该药物通过肠道吸收、肝脏代谢，半衰期较长，治疗时由于需要采用负荷剂量，因此，停药后作用可延续至7～10天才稳定，洗脱期长。

　　另外一种抗血小板药物糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂主要是抑制血小板的聚集。以往认为，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂的主要作用在于抑制血小板的聚集，对于已聚集的血小板效果较差，但从目前的研究来看，即使已经形成血栓，给予糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂也能迅速起效。“如在冠脉造影下看到血栓瀑布现象时，及时使用该药物可使血栓在短时间内‘烟消云散’。”

杜志民说。

　　其他的抗血小板药物，如西洛他唑、潘生丁，两者作用的部位一致，能阻断被激活的血小板，但其作用相对较弱，且起效时间比较长。而另一种注射用的抗血小板药物——奥扎格雷钠较少使用，其作用部位也是TXA2，与阿司匹林相同，也可将该药理解为类似于注射用的阿司匹林。

　　★新型抗血小板药物

　　新型抗血小板药物主要为P2Y12抑制剂，包括Prasugrel、Ticagrelor及注射用的Cangrelor。

　　杜志民介绍，Prasugrel从服药到起效仅需2个小时，起效较快。TRITION-TIMI38研究（见表1及表2）观察了Prasugrel的疗效，将其与氯吡格雷进行比较，样本为13,000例，终点是心血管死亡、心肌梗死和卒中的发生率。从15个月的主要终点事件来看，Prasugrel在降低包括心血管死亡、非致死性心梗和非致死性脑卒中方面比氯吡格雷更为有效。在死亡率上，两种药物无明显的差异，但在心肌梗死的发生率上，Prasugrel显著优于氯吡格雷。“但在出血发生率上，Prasugrel比氯吡格雷显著增加，这也是在使用Prasugrel时需要注意的地方。”杜志民坦言。

　　另一种作用于P2Y12的ADP受体拮抗剂，起效时间与Prasugrel相似。PLATO研究观察了1万多例STEMI及NSTEMI病人，将其随机分到Ticagrelor组和氯吡格雷组，观察终点包括心梗死亡率、卒中和出血。从1年的有效性终点看，Ticagrelor不良事件发生率显著低于氯吡格雷，各种定义的出血事件发生率无差异。“可见，Ticagrelor是一个非常优异的药物，在有效的同时无安全性问题。”

　　杜志民认为，新型抗栓药物有望带来更佳的疗效和更高的安全性，将来对抗血小板药物治疗可能还会再进行分层，如对于临床高危、出血低危患者使用更强的抗血小板药物；临床低危、出血高危患者应用更安全的药物等。

 

　　抗凝药物

　　常规抗凝药物主要包括肝素、低分子肝素、华法林、凝血酶直接抑制剂、戊糖等。新型抗凝药物有组织因子抑制剂、间接Ⅹa因子抑制剂（如磺达肝癸钠）、直接凝血酶抑制剂，以及口服的利伐沙班、艾吡沙班、达比加群。

　　抗凝药物主要是抑制Ⅱa因子和Ⅹa因子活性，Ⅹa因子是维生素K依赖的糖激化的色氨酸蛋白酶，对保持止血功能起关键作用。假如抑制Ⅹa因子，病人血块形成的速度、时间、规模就会得到抑制，所以抗Ⅹa因子药物十分重要。

　　抗Ⅹa因子有两类药物，即间接Ⅹa因子抑制剂（如磺达肝癸钠）和直接Ⅹa因子抑制剂（如利伐沙班）。

　　将间接Ⅹa因子抑制剂磺达肝癸钠与低分子肝素进行比较，磺达肝癸钠在作用于Ⅹa因子的同时，不影响Ⅱa因子，生物利用度较低分子肝素更高，半衰期更长。由于磺达肝癸钠不激活血小板Pt4，所以不会引起血小板减少，是一种较为安全的药物。因此，该药已用于骨科深动脉血栓形成患者，及内科相关疾病患者。

　　此外，与其他低分子肝素比较，磺达肝癸钠的获益也比较明显。其中，将磺达肝癸钠用于ACS病人的OASIS-5研究发现，第9天时，磺达肝癸钠出血事件的发生率与低分子肝素相比有明显的差异，磺达肝癸钠的出血发生率显著性降低。从30天联合终点结果显示，磺达肝癸钠的联合终点事件发生率均低于低分子肝素。

　　而针对STEMI患者的OASIS－6试验结果发现，磺达肝癸钠能明显减少死亡、再次心梗、血运重建的发生率。对于STEMI或NSTEMI，磺达肝癸钠均有效。“因此，这是一种非常有前景的药物。”

杜志民表示。

　　此外，新型抗凝药物艾吡沙班是强效口服抑制剂，通过口服便能达到血凝、抗栓的作用。对于ACS患者，凝血酶直接抑制剂比伐卢啶是一种很有前景的药物。

　　杜志民总结道：“抗凝药物的特性主要有以下几种：①普通肝素，它既有抗Ⅱa因子也有抗Ⅹa因子的活性，但使用过程中一定要进行抗凝检测；②低分子肝素，其抗Ⅹa因子活性大于抗Ⅱa活性，临床上使用的有达肝素钠、低分子肝素钙；③Ⅹa抑制剂只有抗Ⅹa活性，间接Ⅹa抑制剂包括磺达肝癸钠，直接Ⅹa抑制剂有艾吡沙班。④Ⅱa抑制剂只有抗Ⅱa活性，如比伐卢啶、阿加曲班、达比加群。总体来讲，抗凝药可以通过影响凝血过程中的不同环节，降低血液凝固性，防止血栓形成和扩大，因此，正确选择抗凝药物，可有效防治血栓性疾病。”

来源：医药经济报