牵一发而动全球 FDA专家杭州解读美国药监新政

    作为全球最大药物市场和全球药物审批最严格的监管当局，美国食品药品管理局（以下简称FDA），其一举一动牵动着全球制药业的神经。其行动既反映了医药研究的变化，也透视着市场的变化，更影响着企业发展的方向。日前，数位美国FDA在职和曾就职的官员与美国药政研究学者一同来到杭州，为中国企业家解读了FDA的最新政策。 
　　 
　　审批政策 

　　主持人：获得FDA审批的药物数量越来越少，人们一方面面临着民众呼吁更高药物安全保障的压力，一方面面临着在疾病面前痛苦挣扎的患者和无计可施的医生对于新药的渴求。越来越多的进口药品和跨国外包合作，FDA从源头加强安监的理念会促使它做出什么样的新举措？ 

　　增员增效 

　　Frances Richmond博士：FDA面临着多方的沉重压力，包括新药数量减少、已经上市的药品发生问题、国会非常关注药物安全的监督情况、与医疗卫生人员的沟通令人担忧，同时进口产品不断在增加。2007年医药研发投入比2001年增加了1倍，但是通过批准的药物数量却没有增加几个。 

　　FDA将增加1300个生物医学相关的职位，强化维护公共卫生安全的使命。安全已经成为最主要的焦点，尤其是上市产品的监管，建议药品上市后5年再次进行综合评估。FDA拟加强培训，仔细审核安检和稽查的流程，为此提出了“安全第一方案”（Safety First Initiative），调整内部组织。 

　　设置海外安检部门，与保险公司和政府的保险付费部门合作，建立大型整合的资料库，更新简化通报系统。这一系列动作被形象地命名为“步哨方案”（Sentnel Initiative）。 

　　在新药审批方面，FDA通过“关键途径”（Crtical Path）方案来鼓励药品发展，并且有望减小新药研发尤其是临床试验的时间和费用。现已有三种思路运用于这一方案之中：第一种是替代性标记物（Surrogate markers），指在人和动物的试验中找到标记物，在药品试验中只要出现标志物指证就可以直接等同结论。第二种是可调节的临床设计（Adaptive trials），预先有多套设计，一旦一个设计的试验结果不利，就可转向后续方案而不必从头再来。第三种是构建模型（Modeling）来替代人和动物试验。 

　　通过增加专业人员和优化药物审批程序，FDA期望能够在保证药物安全的同时，提高药物审批上市的数量和质量。 

　　简化仿制药新药申请 

　　吴伟成博士：未来几年是美国专利药物专利失效的高峰期，仿制药在美国的市场占有率不断提高，并且这一趋势还将继续。FDA从2007年开始对仿制药的申请采取了简化的程序，加快产品上市。

　　美国仿制药的注册要求在于与FDA批准的参考目录药物具有相同的活性成分、相同的给药途径、相同的剂型剂量和相同的适用症。而与参考目录药物略有不同的药物就可以申请适用简化新药申请。包括改变了给药途径、剂型和剂量等。

　　申请的内容要求有四个部分的文件提供。第一部分是专利及独享权证书，需要仿制药物对应的原创药没有申请专利、专利已经失效、在失效前不销售仿制药、专利无效且仿制药不侵犯专利四种可能性。第一个挑战专利的申请人可以获得180d的市场独享权。而如果被起诉，则FDA在30个月内不能批准简略新药申请。后面三部分文件分别是标签及说明书、化学及制造工艺控制、生物等效性。 

　　FDA对于仿制药的申请并不收取费用，且修订了简略新药申请的模板，公布了申请人需要回答的有关化学和制造工艺的一系列问题。 

　　在批准前，FDA会核实申请数据的可靠性，审查申报批次的化学及制造工艺控制，并且检查制造厂的cGMP达标状况。　
　 
　　现场检查 

　　主持人：目前有超过50个中国公司在排队准备接受来自美国和欧盟的现场GMP检查。而就在今年9月，FDA对于南星公司的两个工厂发出警告信，并且严禁30个产品进入美国市场。其原因就是这两个工厂在FDA进行的GMP现场抽查中不过关。这就引起更多准备接受FDA检查或者已经通过FDA检查的制药企业的重视，如何应对现场检查？需要做哪些准备呢？ 

　　人的质量控制是核心 

　　C．Benson Kuo博士：从南星警告信事件的分析中，我们发现FDA开出警告信主要在于海外官员在突击检查中发现了书面记录报告不完整、员工对操作工作职责不清、两个产品无区分地使用一条产品线等。验证过程和质量管理始终是对人的质量管理是这一事件的警示点。

　　截至2007年，FDA有超过800名海外检查官员。他们可能随时出现在制药公司的大门口，实行突击检查，而差旅账单在返程后邮寄到被检公司，检查工作本身并不收取费用。当然，还有一部分是事前通知的，这部分检查都有明确的检查项目，而除此以外的检查都可能是突击式的。 

　　FDA的检查主要有五个方面：第一种是例行检查，一般制药企业两年可能会被检查一次；第二种是新工厂建成投产或者厂房设施的更新；第三种是新产品投产；第四种是制造工艺等发生变化；第五种是顾客投诉。 

　　在检查方式上，既有可能是按照生产工艺的顺序展开，也有可能实行全面性的检查，还有可能只是重点性地检查关键步骤、标准操作规程等。检查的项目有七个主要系统，分别是：管理、设计、生产过程、文件、物料、生产工具和设备控制、纠正预防。

　　可见，检查中生产设备和生产工具方面的比例并不高，在达标的基础上关键是设备使用者对于职责的明确和整个生产流程的科学性、安全性和可追溯性。 

　　牵手当地企业凸显中国比较优势 

　　欧阳青：深圳立健从原料药出口企业升级到制剂出口企业，目前有4个抗生素产品在欧洲市场销售，并且在德国合资建立了工厂。结合切身体验，谈谈中国产品如何进入欧美成熟市场的经验和思考。 

　　中国企业进入国际市场很大程度取决于项目的战略选择和决心。首先要有优势项目，在品种的选择上要有特色，最好是能够填补国外产品的不足。作为初进国际市场的中国企业，单打独斗显然不行，可以选择良好的当地合作伙伴。接下来要有从研发到生产以及市场的长期的发展思路和战略。中国企业在国际化的过程中也是一个参与国际分工的过程，因此要依据中国的相对优势来定位。 

　　事实上，欧洲并不存在“进口制剂”，要想让中国产品在欧洲上市，必须在欧洲有生产主体。这也是欧洲的药监部门确保管辖处罚实施的一种确保措施，有点“借牌生产”的意思。这就更加需要在当地有合作公司。

　　立健的在华生产工厂通过了欧盟cGMP认证，其检查指导思想与美国有相似之处，也值得参考。第一，cGMP强调的是动态的GMP管理理念，全面动态的认证是保证质量的关键。第二，全面了解相关的法规，并且领会其主旨，有针对性地设计生产。第三，适合产品生产的硬件条件，并非要最新最好的硬件设备，而是适合的，能够保证产品质量的即可。第四，适合企业的文件体系，这一点是符合标准生产可追溯要求的。第五，在生产中确认，校正和验证的过程循环进行，不断地总结和提高。第六，加强对员工的培训，cGMP的检查有可能直接现场提问任何一个工作人员，测试后者是否对其工作职责有着明确的认识。
　　 
　　植物药前景 

　　主持人：中国是以中药为代表的植物药大国，在其国际化的强烈需求下，美国这个世界上最大的药物市场对中药是否会有“偏见”？理解是否还会存在严重的“文化冲突”？ 

　　个性化医学与中医药相通 

　　John Duan博士：在药物研发的同时，要关注医学研究的变化。以往任何药物大发展都和医学的重大突破有着密切的关系。当今医学和药学的联系更加紧密，由此产生的转化科学正在蓬勃兴起。这将推动药物开发进入新时代，因为可以采用新的工具、新的研究模式，并且有创新的试验设计，FDA的关键路径方案正是对这种趋势的认同与配合。

　　临床研究将从传统模式向学习——确认模式转变。学习就是优化对疾病药物及量效关系的认识，以最大程度提高药品对小规模受试人群的临床疗效，获得针对设定的适应症的用药方案，并达到预期的效果。确认是优化临床研究过程，以达到药品对大规模受试人群的效用。准确书写药品标签，保证药师能提供患者个性化治疗。这与中医中药的个体治疗是有很大相似之处的。 

　　现代药物研究中的生物标记物对于植物药的审批有着支持作用。生物标记物能够证明与临床指征有关就可以为FDA所接纳，而未必要到最后的治疗结果出现。对于中药在西方市场的发展，寻找合适的适应症是特别重要的，要针对西药没有办法治疗的疑难杂症或者西药副作用大的用药领域。

　　Tom Du博士：一个植物药产品如何进入美国市场呢？可以有三种身份：一是营养补充剂，这广为大家所熟悉；二是OTC；三是植物药。回顾美国药物法规的发展历史可以惊讶地发现，植物药法规在2004年以法规形式出台，是在没有一个植物药获批的情况下推出的。这显示出FDA对于植物药疗效的认可和欢迎态度。需要指出的是，有动物矿石入药的也属于此法规之列。 

　　FDA对于药品的审批标准是安全有效，而不会拘泥在是化学药物、植物药物还是生物药物。因此，FDA并没有一定要求已经投放在其他国家证明有效的植物药或者在美国作为营养品等使用的植物药有确定的活性讯息。但是产品的质量从源头上控制、产品的一致性和稳定性都需要确定和保证。另外，能够提供以往的临床数据也有利于审批。 

　　FDA只通过了一个植物药，目前和黄有一个抗肿瘤植物药直接进入了二期临床试验。结合中药的使用历史，中国有希望开发更多的植物药在美上市。 

　　今年10月，美国FDA将在中国设立分支机构，并且可能陆续在四个城市设立功能有所侧重的分支机构。这是美国FDA首次在本土以外设立分支机构，这意味着FDA在改变。这也将为中国企业近距离了解FDA的政策精神，加快国际化进程提供契机。

来源:医药经济报