7.8 亿美元，罗氏布局下一代ADC

2025年1月8日，罗氏旗下公司中外制药和Araris Biotech联合宣布，中外制药与Araris Biotech合作开发下一代抗体-药物偶联物（ADC）——能够递送多种Payload的ADC技术。

根据协议，中外制药将向 Araris Biotech 支付一笔未公开的预付款，并承担与这家初创公司相关的研究活动费用。如果 Chugai 选择行使与这家初创公司的许可选项，Chugai 可能会支付高达 7.8 亿美元的生物技术股（biobucks）.

Araris Biotech公司开发的专有肽连接技术Araris Linker，可以直接将任何有效负载（即细胞毒性药物）连接到现有“标准”抗体上，无需事先进行抗体工程，这使得ADC药物的生产过程变得快速且高效。其位点特异性缀合技术能够将有效负载附着到抗体分子上的特定位置，让药物与抗体比值（DAR）更加明确且均匀，能解决药物随机附着造成的药效不均。且肽键连接子非常稳定，避免了有效负载提前脱离抗体进而对正常细胞造成损害，降低了ADC药物的毒性。而亲水肽在水中的溶解性很高，能够避免结块，使得原定的有效负载量能完整地与癌细胞上的受体位点结合，进而可降低剂量并提升药效。

Araris Biotech通过短的、带正电荷的赖氨酸含肽和天然的、可商业获得的微生物转谷氨酰胺酶，直接在天然 IgG-抗体的谷氨酰胺 295（Q295）位点进行简单修改，实现灵活的药物-抗体比（DAR），可以连接一个或多个载荷。在概念验证研究中，基于曲妥珠单抗的 HER2 靶向 ADCs 被生成，具有 2 和 4 的药物-抗体比（DARs），使用正交偶联化学方法连接相同或不同的载荷。通过 111In-放射性标记的偶联物进行的定量生物分布研究表明，肿瘤摄取高，非靶向组织中放射性积累低。单剂量研究中，曲妥珠单抗与高效载荷 α-鹅膏蕈碱偶联后，显示出完全且持久的肿瘤缓解，并且在所有测试剂量水平下均耐受良好。

Araris Biotech研究发现从链霉菌属（Streptomyces mobaraensis）中分离得到的天然微生物谷氨酰胺转氨酶被发现能够高效地将含有赖氨酸的肽偶联到 Q295，这些肽的长度为 3-5 个氨基酸，并且整体带有正电荷，其是通过筛选一个小肽库发现的。相比之下，带有负电荷的肽则没有或偶联效率较低。

基于肽 1 及其出色的偶联效率，Araris Biotech设计了不同的连接体结构，允许通过应变促进的叠氮-炔烃环加成（SPAAC）连接两个相同的载荷，或者通过结合 SPAAC 和马来酰亚胺-硫醇偶联（通过在连接体中引入半胱氨酸残基）连接两个不同的载荷（图 2A，结构 2-5）。作为载荷，其选择了高效细胞毒性载荷 Maytansine 6（类似于 FDA 批准的 ADC T-DM1）和 α-Amanitin 8，以及金属螯合剂 NODAGA 7（图 2A）。天然的曲妥珠单抗可以在 20 小时内轻松且完全地与含有叠氮基的肽 2 RAK 功能化

在中度 HER2 表达的 JIMT-1 异种移植模型中进行了体内疗效研究，使用的是携带 8 个 α-Amanitin 的曲妥珠单抗-2（DAR2）。单剂量 2 mg/kg 就足以在所有动物中（10/10 完全缓解）诱导完全且持续的肿瘤缓解，直至研究结束（172 天）。在整个研究过程中，ADC 耐受性良好，没有体重下降的迹象，即使在 6 mg/kg 的剂量下，ADC 仍然耐受良好。这些数据表明，使用高效 α-Amanitin 组装的 ADCs 具有很高的疗效和良好的耐受性。

doi.org/10.1002/cbic.202400511