正大天晴获M701独家许可！先声、齐鲁、三叶草……百亿肿瘤药物市场波澜不断

肿瘤药物市场一直是大药企的兵家必争之地，也是头部企业强化商务版图的重点领域。

近日，中国生物制药宣布其附属公司正大天晴与友芝友生物签署独家许可与合作协议，正大天晴获得友芝友生物研发的M701在中国大陆地区的开发、注册、生产和商业化的独家、可分许可的许可。

根据公告显示，正大天晴将根据研发进展情况，就许可产品向友芝友生物支付约3.15亿元的首付款及研发里程碑款项，并支付最高不超过7亿元的销售里程碑款项，同时按年净销售额的个位数至低双位数百分比向友芝友生物支付分层特权使用费。

据悉，M701作为一种创新的重组双特异性抗体，其独特之处在于能同时靶向人癌细胞表面的EpCAM抗原和人T细胞表面的CD3抗原。这款药物目前正处于III期临床阶段，旨在为肿瘤引起的恶性胸水(MPE)和恶性腹水(MA)患者提供新的治疗选择。值得一提的是，M701是国内首个自主开发并进入临床试验阶段的CD3/EpCAM双特异性抗体，其研发进展备受业界瞩目。

恶性胸腹水作为中晚期癌症患者的常见并发症，给患者带来了极大的痛苦和生存挑战。据弗若斯特沙利文数据显示，中国每年预计有超过60万名新发恶性胸腹水患者，其中超10%的癌症患者在临床病程中会出现这一症状。

本次正大天晴进行的产品布局，极具导向性。事实上，截止目前，包括先声、齐鲁、三叶草等企业在内的一批企业已经在这一领域进行布局，其广阔的市场前景也备受期待。

在癌症治疗的严峻挑战中，恶性胸腹水作为中晚期癌症患者常见的并发症，尤为引人关注。

这一症状常见于卵巢癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌等消化道肿瘤，给患者带来极大的生存负担。当肿瘤细胞转移至胸膜或腹膜，导致血管内液体异常渗出却无法通过淋巴回流排出时，便会形成恶性胸水或腹水，使得患者的生活质量急剧下降，预后堪忧，一年生存率往往低于15%。

据友芝友生物招股书数据，中国MA发病人数已从2018年的54.76万例增加至2022年的60.69万例，占同年癌症总发病人数的12.6%，预计2026年将增至66.72万例、2030年增至72.66万例。市场方面，2018年至2022年间，国内MA基于现有治疗手段的市场规模从99亿元增长至108亿元，2030年预计达到144亿元。另一适应症方向MPE，2022年发病人数超62万例，占同年癌症总发病人数的13.0%，市场规模预计将从2022年117亿元增至2030年的人民币151亿元。

面对这一难题，传统治疗手段显得力不从心。目前，临床上主要采用胸腔或腹腔穿刺引流，辅以全身性治疗药物，如贝伐、恩度及化疗药物等。然而，这些药物疗效有限，且缺乏充分的循证医学证据支持，不同专家在使用上也存在分歧。

相比常规的单靶点抗体药物只能用于抑制某一个或一类靶点，作为双特异性抗体（简称“双抗”）药物，能够同时抑制两个或两类靶点，以一药之“力”，达到两药联合治疗的效果。M701可以同时靶向肿瘤细胞靶点EpCAM和免疫T细胞活化靶点CD3，通过双靶结合桥连肿瘤细胞和免疫T细胞，从而启动T细胞对肿瘤细胞进行杀伤，因此腹腔╱胸腔灌注M701可启动免疫细胞靶向清除和抑制腹腔╱胸腔中的肿瘤细胞。

M701 双抗作为友芝友生物自主研发的生物一类新药，具有独特的治疗机制。它同时靶向肿瘤细胞靶点 EpCAM 和免疫 T 细胞活化靶点 CD3。EpCAM 是上皮细胞粘附分子，在上皮恶性肿瘤细胞表面最常见的特异性抗原之一。CD3 则是免疫 T 细胞 TCR 复合物的组件。通过双靶结合，M701 能够桥连肿瘤细胞和免疫 T 细胞。

在恶性胸腹水的治疗中，腹腔╱胸腔灌注 M701 可启动免疫细胞靶向清除和抑制腹腔╱胸腔中的肿瘤细胞。例如，在恶性腹水的治疗中，肿瘤细胞侵袭腹膜导致内皮受损通用性增加，从而使得渗出液增加；肿瘤细胞分泌的因子，如 VEGF、MMP，增加肿瘤新生血管形成，并增加腹膜毛细血管通透性，导致渗出液增多；腹膜淋巴管被肿瘤细胞阻塞或破坏，导致渗出液从淋巴管回流受阻。M701 直接攻击腹腔中的肿瘤细胞以及杀死腹膜上的肿瘤细胞，这样能够降低渗出液，同时提高淋巴管回流，由此缓解 MA 症状。

M701在2024年2月获得国家药监局药品审评中心（CDE）批准在中国开展单药用于MA的Ⅲ期注册临床，同时正在开展针对非小细胞肺癌引起的MPE的Ⅱ期临床试验。

值得注意的是，M701是国内第一个开展恶性胸腹水临床试验并主要终点取得显著差异的产品，目前恶性腹水的III期临床已经入组一半，恶性胸水的II期临床也在进行中。

M701用于恶性腹水的Ⅱ期临床数据于2024年6月发表于美国肿瘤学会（ASCO）年会，结果显示，同对照组相比，M701显著延长患者中位无穿刺生存时间（mPuFS，54天 vs. 24天，HR=0.39）且显示生存获益（113天 vs. 76天，HR=0.45 ）。9月，在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了用于恶性胸水治疗的早期临床数据，患者第四周客观缓解率（ORR）为61.5%，mPuFS达237天。M701的安全性亦良好可控。

通过引进 M701 这款具有巨大潜力的 CD3/EpCAM 双抗，正大天晴不仅丰富了其肿瘤治疗药物产品线，还为不同类型的肿瘤患者提供了更多的治疗选择。

目前，正大天晴在抗肿瘤药物市场已经取得了显著成绩，拥有多款创新药和仿制药。此次合作的 M701 针对肿瘤引起的恶性胸水和恶性腹水，填补了这一领域的治疗空白。随着 M701 的加入，正大天晴在肿瘤领域的布局更加全面，涵盖了多个癌种和不同的治疗阶段。M701 的引入将与这些药物形成协同作用，进一步提升正大天晴在肿瘤领域的竞争力。而基于M701优异的临床数据和领先的临床优势，以及未来正大天晴的商业化能力支持，M701有望在市场上占据重要地位。

中国生物制药告诉《医药经济报》新媒体记者，他们将积极推广M701，并联合专家建立具有临床价值的标准治疗方案，以普及这一创新疗法，解决恶性胸腹水给患者带来的痛苦和危害。同时，也将努力推动M701纳入医保，以造福更多的患者。基于M701本身的优异临床数据和临床领先优势，加上未来正大天晴的商业化能力加持，他们相信M701会在市场上占据良好竞争定位。

恶性胸腹水，作为中晚期癌症患者常见的并发症，严重威胁着患者的生存质量与生命期限。此症状一旦出现，患者常伴随腹胀、胸痛、呼吸困难等痛苦表现，而临床上却缺乏统一且具备循证医学证据的治疗方案，使得治疗尤为棘手。

然而，在探索恶性胸腹水的治疗道路上，科研界并未止步。早在2009年，EpCAM x CD3双靶点的疗效机制便得到了验证，随之而来的卡妥索双特异性单克隆抗体（Removab）作为全球首款双抗药物，在欧洲EMA获批上市，为恶性腹水患者带来了曙光。尽管当时免疫治疗尚处于科研向临床转化的初期，业界与临床医生对其认知有限，且卡妥索因免疫原性较强等因素于2017年宣布退市，但其在抗肿瘤领域的疗效仍备受瞩目。

值得一提的是，卡妥索的研发并未因此中断。2022年，其开发商再次向EMA申请续期上市许可，目前正处于审查阶段。同时，卡妥索的发明人Horst Lindhofer博士在中国联合创立了凌腾医药，继续评估卡妥索在抗肿瘤领域的疗效。

在恶性胸腹水的治疗领域，除了卡妥索外，还有其他多种药物展现出潜力。

先前，三叶草生物制药在中国进行的SCB-313 I期临床试验完成首例患者给药。SCB-313是一种创新重组人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）- 三聚体融合蛋白，此项研究针对出现恶性腹水的癌症患者。目前，SCB-313已有针对的三个肿瘤适应症（恶性腹水，腹膜肿瘤，和恶性胸水）的四项临床试验分别在中国和澳大利亚招募患者入组。

在探索恶性胸腹水的治疗领域，先声药业的恩度（通用名：重组人血管内皮抑制素注射液）在治疗恶性胸腹水方面展现了一定的疗效和潜力。

恩度，作为一种血管生成抑制类药物，其治疗机制在于抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）信号通路，从而有效阻断肿瘤新生血管的形成，切断肿瘤细胞的营养供应。这一创新机制对于控制恶性胸腹水的增长具有深远意义，因为该病症的产生与肿瘤新生血管的形成及肿瘤向胸腹腔的转移紧密相关。

临床研究与观察进一步证实了恩度的治疗效果。多项研究数据显示，恩度在治疗恶性胸腹水方面表现出显著的疗效，能够减少肿瘤向胸腹腔的转移，进而控制病情的发展。尤为值得一提的是，恩度与顺铂的联合应用正在进行深入的研究。一项针对恶性胸腹腔积液的III期临床试验已成功完成首例受试者给药，旨在评估恩度联合顺铂与安慰剂联合顺铂的疗效与安全性。初步结果显示，恩度单药的客观缓解率与顺铂相当，而两者联合使用则能显著提升治疗效果。

在恶性胸腹水的治疗中，胸腔内抗肿瘤药物的应用不仅局限于减少胸腔积液的渗出，还能协同全身抗肿瘤作用。化疗药物，如铂类，能够直接杀灭肿瘤细胞，减少胸腔积液的生成。同时，它们还能刺激化学性胸膜炎的形成，导致胸膜粘连，起到胸膜固定术的作用。

其中，齐鲁顺铂作为金属铂类络合物，具有破坏DNA、抑制肿瘤生长的广谱抗肿瘤效果。在治疗恶性胸腹水时，齐鲁顺铂通过局部注射给药，使药物在胸腹腔内达到高浓度，直接杀灭肿瘤细胞，并产生浆膜硬化作用，有效控制胸腹水的增长。临床研究进一步证实了齐鲁顺铂腔内注射治疗恶性胸腹水的显著疗效。齐鲁顺铂还可以与其他药物联合使用，如与沙培林、贝伐单抗等药物联合使用，以提高治疗效果。

与此同时，洛铂作为第三代铂类抗肿瘤药物，也展现出了强大的治疗潜力。洛铂由德国ASAT公司（现名为德国爱斯达制药股份有限公司）创新研发，其抗癌机理与顺铂类似，但具有更高的水溶性和抗瘤活性。在治疗恶性胸腹水时，洛铂通过胸腔或腹腔灌注给药，使药物直接作用于肿瘤细胞和新生血管，有效抑制肿瘤的生长和胸腹水的产生。在中国，洛铂的生产与销售工作由海南长安国际制药有限公司独家承担，该公司为益佰制药的全资子公司，并拥有相关的专利产权和知识产权保护期至2034年。

此外，贝伐珠单抗作为一种高效的靶向治疗药物，在恶性胸腹水的治疗中展现出了其独特的价值。它通过精准地结合并中和血管内皮生长因子（VEGF），有效阻断VEGF与其受体的结合，进而抑制VEGF介导的血管内皮细胞增殖和新生血管的形成。这一精巧的机制对于遏制恶性胸腹水的产生具有举足轻重的意义，因为该病症的形成与肿瘤新生血管的形成及肿瘤向胸腹腔的转移紧密相关。

临床研究与观察进一步佐证了贝伐珠单抗在治疗恶性胸腹水方面的卓越疗效。有研究显示，当贝伐珠单抗与顺铂联合应用，进行胸腔灌注治疗恶性胸水时，患者的客观缓解率显著提高，胸腔积液量明显减少，生活质量也随之改善。此外，在恶性腹水的治疗中，贝伐珠单抗同样展现出了令人瞩目的疗效和安全性。

值得一提的是，随着贝伐珠单抗专利的到期，国内多家企业，如齐鲁、信达、绿叶、复宏汉霖、东曜等，纷纷开始布局该药物的仿制药及生物类似药的研发工作，以期为患者提供更多、更优质的治疗选择。

在专家共识方面，《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2020版）》明确指出，对于伴有恶性胸腔积液的晚期非鳞非小细胞肺癌患者，在全身治疗的基础上，推荐联合或局部使用贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑制素进行治疗（II级推荐，1B类证据）。这一共识的提出，进一步肯定了贝伐珠单抗在恶性胸腹水治疗中的重要地位。

恶性胸腹水市场具有巨大的潜力和广阔的前景。随着科研和工业界的不断努力，未来将有更多创新药物涌现，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。