生物制药企业生物安全管理最新进展

       生物制药行业由于所用物料来源复杂、工艺复杂，而且多携带一些微生物污染源，因此具有较高的生物安全风险。不仅如此，在生物制品原液和制剂生产过程，部分工艺和中间产品也可能具有一定的生物安全风险。

       2023年6月9日，国家卫健委发布《国家卫生健康委办公厅关于公开征求《疫苗生产车间生物安全标准》国家强制性标准（征求意见稿）意见的公告》，针对疫苗车间生物安全管理，发布了强制性标准。虽然这份文件还处于征集意见阶段，但是肯定会对过去厂房的改造和新建厂房设计施工产生明显影响。而且可能对存在类似风险因素的细胞类等产品的生产设施产生一定影响。笔者根据自己掌握的信息，梳理法规和指南，并对重点条款进行解析，希望可以为生物制药同仁提供借鉴。

       第一部分：生物安全法关键条款介绍

       2021年4月15日开始实施的《生物安全法》是基于新冠疫情和多起涉及生物安全事件而起草的一部重要法律。其主要内容分为十个章节，其中和制药行业密切相关的章节是第四章（生物技术研究、开发与应用安全）和第五章（病原微生物实验室生物安全）。

       关键条款解析

       第三十八条 从事高风险、中风险生物技术研究、开发活动，应当由在我国境内依法成立的法人组织进行，并依法取得批准或者进行备案。

       第四十四条 设立病原微生物实验室，应当依法取得批准或者进行备案。个人不得设立病原微生物实验室或者从事病原微生物实验活动。

       第七十八条 违反本法规定，有下列行为之一的，由县级以上人民政府有关部门根据职责分工，责令改正，没收违法所得，给予警告，可以并处十万元以上一百万元以下的罚款：

       （一）购买或者引进列入管控清单的重要设备、特殊生物因子未进行登记，或者未报国务院有关部门备案；

       （二）个人购买或者持有列入管控清单的重要设备或者特殊生物因子；

       （三）个人设立病原微生物实验室或者从事病原微生物实验活动；

       （四）未经实验室负责人批准进入高等级病原微生物实验室。

       分析：制药企业的微生物实验室根据业务需要，一般设立控制菌检测实验室，这个实验室需要备案。如果制药企业从事的药品研发工作涉及更高等级的病原微生物种类，需要获得批准。

       第二部分：病原微生物分类修订进展

       2021年12月31日，国家卫健委发文对《人间传染的病原微生物目录》进行修订。在此之前，行业一直使用2006版的《人间传染的病原微生物目录》。

       主要变化01-类别次序调整

       在2006版《人间传染的病原微生物名录》中将人间传染的病原微生物按危害程度由高到低分为四类：第一类、第二类、第三类和第四类；而2021年12月31日国家卫健委发布《人间传染的病原微生物目录》（征求意见稿），拟将病原微生物分类与世界卫生组织发布的《实验室生物安全手册》（第三版）分类接轨，按危害程度由高到低分为第四类、第三类、第二类、第一类。经过调整后，中国病原微生物分类目录就和WHO标准保持了一致，便于管理和交流。

       主要变化02-病原微生物数量发生变化

       对于细菌、真菌、病毒的种类，新版《目录》也作出了调整，其中，真菌的变动最大。2006年版《名录》中病毒为160种、附录6种，而2021年修订后《目录》病毒为167种、附录7种；2006年版《名录》中细菌、放线菌、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体类为155种，而2021年修订后《目录》细菌、放线菌、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体类为159种；2006年版《名录》中真菌类为59种，而2021年修订后《目录》真菌类为166种。

       第三部分：疫苗车间生物安全关键条款解析

       整体变化情况

       关键条款分析

       4.1.2 企业生物安全委员会应明确生物安全风险管理目标；将风险管理纳入企业文化建设和日常工作中；确保风险应对措施落实在安全管理体系文件中。

       4.1.3 风险评估应由对所涉及的病原微生物、设施设备及生产检验流程熟悉的专业人员（不限于本企业内）进行。

       分析：从上面内容可以看出，疫苗企业应该成立生物安全委员会，并开展工作。而且实施生物安全评估工作是，必须由专业人员实施。这是正确的要求，只有这样才能确保评估工作的实效和科学性。

       5.2低生物安全风险车间，指用减毒株或弱毒株等病原微生物生产疫苗的车间。

       5.3高生物安全风险车间，指用高致病性病原微生物或特定的菌（毒）株生产疫苗的车间。

       分析：新的标准给出了划分高低生物安全车间的标准，也为疫苗行业实施有效管控提供了依据和判断尺度。

       6.4 企业应设生物安全负责人，负责生物安全管理事宜，当发现存在生物安全隐患时，具有立即停止相关生产活动的权限。生物安全负责人应当具有相应的专业知识，具有医学、药学等相关专业本科及以上学历（或中级及以上职称），并具有5年以上从事相关领域管理经验。生物安全负责人与车间负责人不能为同一人。

       分析：看来疫苗车间关键人员团队会增加生物安全负责人这个职位，而且和车间负责人要分开单独设立；这样要求的目的是起到制约作用，避免野蛮生产，导致生物安全事件发生。

       7.2.1.4应将防护区内气压控制为相对室外大气负压。涉及病原微生物操作的核心工作区（间）的气压（负压）与室外大气压的压差值应不小于40Pa，与相邻工作走廊（或缓冲间）的压差（负压）应不小于15Pa，其余房间与室外方向上相邻相通房间的最小负压差应不小于10Pa。

       分析：上面具体要求对于疫苗企业实施有效生物安全管理具有很强指导意义，也对旧车间改造和新车间布局设计产生明显影响。

       7.2.2.2 防护区的围护结构应能承受送风机或排风机异常时导致的空气压力载荷。

       7.2.2.3 设置于二级屏障内的涉及病原微生物操作的一级屏障设备（如隔离器、生物安全柜、密闭排风罩、工艺生产罐体系统等）、管道及阀门等应有机制保证使用过程中无病原微生物泄漏。

       7.2.2.5 防护区内所有的门应可自动关闭，应设观察窗，玻璃应耐撞击、防破碎。

       分析：从上面要求看，高风险生物制品车间设计和施工要考虑这些特殊要求。而且所选建筑材料的材质可以耐受很大负压压力的载荷。不仅如此，如果要实现关键区域内的门可自动关闭，需要对门实施自动化控制，并确保维持在正常工作状态。

       7.2.3.4车间的外部排风口应设置在主导风的下风向（相对于新风口），与新风口的直线距离应大于12 m，应至少高出本车间所在建筑的顶部2 m，应有防风、防雨、防鼠、防虫设计，但不应影响气体向上空排放。

       7.2.3.7在防护区外使用生物安全型高效空气过滤装置，应有证明其有效性的型式检验报告。其结构应牢固，应能承受2500 Pa的压力，整体密封性应达到在关闭所有通路并维持腔室内温度在设计范围上限的条件下，若使空气压力维持在1000 Pa时，腔室内每分钟泄漏的空气量应不超过腔室净容积的0.1%。

       分析：这些技术要求对于维护向洁净区外部排放气体的安全性，至关重要。而且所选择的HEPA等关键部件必须达到上述条款提到的技术要求。

       总     结

       综上所述，在持续3年的新冠疫情之后，为了促进生物制药行业健康发展，控制生物安全事件的发生，国家各部委对于生物安全工作持续提高重视程度，并陆续出台相关法律和规范。这些都需要制药行业管理团队和技术团队持续关注和学习，并针对相关条款，对于自己运营业务的影响，持续评估和应对。

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。