肺癌早期免疫治疗开“卷”：外资、本土全面竞争！默沙东、BMS、AZ、罗氏、君实、百济谁能胜出？

肺癌免疫治疗在晚期领域的竞争已经“卷”得不行，从而让早期赛道得到越来越多的关注。

默沙东日前宣布，PD-1单抗帕博利珠单抗（Keytruda）的III期KEYNOTE-671研究达到了共同主要终点之一的无事件生存期（EFS），作为可切除II期、IIIA期或IIIB期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的围手术期治疗方案，包括术前新辅助治疗和术后辅助治疗。

与早期肺癌取得的临床研究成功形成对比，晚期肺癌的进展就没有这般乐观。

上周，默沙东宣布了KEYNOTE-789研究用于治疗酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药、表皮生长因子受体（EGFR）突变转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）失败；这是继去年年底百时美施贵宝公布O药CheckMate 722研究失败后，EGFR突变晚期肺癌领域再次遭遇挫折。

肺癌作为“兵家必争”的大癌种治疗领域，晚期适应症的竞争已然成为“红海”，临床开发面临的挑战越来越大。

业内观点认为，向肺癌早期延伸，向围手术期扩展，已经成为包括跨国药企和本土药企在内众多玩家聚焦的方向，随着百时美施贵宝、罗氏、阿斯利康相继宣布在早期肺癌的“围手术期”免疫治疗方面获得进展，君实生物、百济神州等企业推进细分领域的研发，如今早期肺癌免疫治疗市场，似乎也开始加速“卷”起来。

“高处的果实”难摘

从晚期向早期发起冲击

随着肿瘤免疫治疗领域“低垂的果实”逐渐被摘光，新适应症开发正在面对越来越大的压力。即使是肿瘤免疫治疗领域的王者，默沙东手握Keytruda在肺癌领域的众多适应症，也无法完全摆脱创新的风险。

作为开创肺癌一线治疗新时代的经典组合，Keytruda+化疗已经成为晚期无突变肺癌患者的一线治疗，奠定了K药在肺癌大赛道的市场竞争霸主地位。这也意味着，在晚期肺癌其它发生基因突变的未知领域，想要实现突破，摘取“高处的果实”必须面对更大的风险。

在NSCLC患者中，EGFR这个靶点最受青睐，大约有15%的白种人和30-50%的亚洲人中有EGFR基因突变。幸运的是，这类具有EGFR突变敏感基因突变患者，可以使用靶向药治疗，一代药（易瑞沙/特罗凯/凯美纳）、二代药（吉泰瑞）和三代药（泰瑞沙），都可以实现很好的控制。然而，对于靶向治疗耐药之后的选择，着实是晚期肺癌临床治疗的痛点。

默沙东此次遭遇挫折的临床研究是KEYNOTE-789，该研究旨在评估帕博利珠单抗联合培美曲塞与铂类化疗治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的有效性与安全性，这些患者携带表皮生长因子受体（EGFR）基因组肿瘤突变并在使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后出现疾病进展。

然而，在研究的最终分析中，与培美曲塞与铂类化疗组相比，接受帕博利珠单抗联合培美曲塞与铂类化疗的患者的OS虽有所改善，但根据预先指定的统计值，这些改善没有统计学意义。在较早的中期分析中，帕博利珠单抗组相较于单独化疗组也未能在统计学意义上改善另一个共同主要终点——无进展生存期（PFS）。

事实上，这并不是晚期肺癌EGFR突变靶向药耐药患者治疗的唯一失败，去年年底，百时美施贵宝发布了CheckMate 722研究结果，该研究是一项在 EGFR-TKI 治疗后进展的 EGFR突变型NSCLC患者中比较Opdivo + 化疗与化疗的随机、开放标签、III期研究。

在最终分析时（最短随访时间：18.2个月），Opdivo联合化疗组相比单纯化疗组的PFS分别为5.6个月（95%CI 4.5-6.8）vs 5.4个月（95%CI 4.4-5.6），HR 0.75(95%CI 0.56-1.00;p=0.053)。与化疗组相比，Opdivo + 化疗组的 PFS 无统计学显著改善。

除了默沙东和百时美施贵宝，相同的细分领域还有信达生物的信迪利单抗， 去年公布的ORIENT-31研究针对EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变NSCLC患者，中期分析数据显示，免疫联合化疗±贝伐珠单抗较化疗显著延长mPFS，免疫联合贝伐珠单抗+化疗、免疫+化疗及化疗组mPFS分别为7.2m、5.5m和4.3m,ORR分别为48.1%、34.8%和29.4%，最终的试验结果值得期待。

不难感受到，晚期肺癌免疫治疗如今面对的考验，对于每一个PD-1/L1赛道上的玩家都需要面对巨大的竞争压力。正因如此，早期肺癌领域的探索，就成为了顺理成章的选择。

目前，默沙东在肺癌领域开展了广泛的临床项目，正在推进多项针对疾病早期阶段的关键研究包括KEYNOTE-671，KEYNOTE-091，KEYNOTE-867，KEYLYNK-012和KEYVIBE-006等。

“围手术期”成为潜力赛道

跨国药企、本土药企全面竞争

与晚期肺癌竞争“红海”不同，早期肺癌的市场竞争呈现出完全不同的景象,尤其是“围手术期”领域，跨国药企和本土药企似乎正在站在相同的起跑线上。

早在本次默沙东公布KEYNOTE-671研究结果之前，首个新辅助免疫治疗Ⅲ期临床研究CheckMate 816和首个免疫辅助治疗Ⅲ期临床研究IMpower010均于2021年报道了阳性结果,证实了免疫治疗在 NSCLC围手术期治疗的重要价值，阿斯利康的AEGEAN研究、君实生物的Neotorch 研究等随后也宣布取得了早期肺癌新辅助免疫治疗阳性结果：

去年3月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准阿替利珠单抗单药用于检测评估为≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的Ⅱ-ⅢA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的辅助治疗。这是目前中国获批的首个NSCLC 术后辅助免疫治疗适应证（基于IMpower010研究结果）。

去年4月，百时美施贵宝公布了III期临床研究CheckMate 816主要研究终点无事件生存期（EFS）的数据。结果显示，与单用化疗相比，可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者在术前接受3个疗程的欧狄沃联合化疗，可显著改善患者EFS获益。这是首个在非小细胞肺癌中取得阳性结果的免疫新辅助III期临床研究，相关适应症也已经获得美国FDA批准。

去年6月，阿斯利康宣布 PD-L1 单抗度伐利尤单抗（Imfinzi）联合新辅助化疗用于可切除 NSCLC 术前新辅助治疗的 III 期临床试验 AEGEAN 研究结果积极。相较于单独新辅助化疗，联合疗法在中期分析中显著改善了病理完全缓解（pCR），具有统计学意义的改善，同时还观察到了主要病理反应（MPR）的统计学显著改善。

今年1月，君实生物公告，特瑞普利单抗(商品名：拓益®，产品代号：JS001)联合含铂双药化疗用于可手术非小细胞肺癌患者围手术期治疗的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究(Neotorch 研究)已完成方案预设的期中分析，独立数据监察委员会(IDMC)判定研究的主要研究终点无事件生存期(“EFS”)达到方案预设的优效界值。

除此之外，百济神州的Rationale315研究、罗氏的IMpower030研究也在推进中，这些临床研究均是围绕早期肺癌“新辅助”治疗，“围手术期”相关的临床试验结果同样值得期待。

市场人士分析指出，对于早期肺癌“围手术期”的市场，存在多样化的治疗模式选择，新辅助免疫治疗+手术、手术+辅助免疫治疗、新辅助免疫治疗+手术+辅助免疫治疗，哪一种更具临床优势目前尚无定论，这也意味着可能带来更加广阔的市场潜力，前提是哪一款产品能够取得高质量的循证数据支持。