恒瑞、石药潜力新药“出海”，“创新药概念”全面回暖！License out关注哪些赛道？

2月13日，石药集团发布公告称，旗下子公司巨石生物已与Corbus Pharmaceuticals（Corbus）订立独家授权协议，将Nectin-4 ADC候选药物SYS6002在部分海外国家的开发及商业化授权给Corbus。

无独有偶，2月12日，恒瑞医药宣布，已与美国Treeline Biosciences（Treeline）达成协议，将具有自主知识产权的抗肿瘤药物SHR2554项目有偿许可给Treeline公司。

中国医药领域两大龙头药企接连实现创新药海外授权，引发A股市场“创新概念”回暖。截至今日收盘，恒瑞医药涨幅3.13%；石药开盘上涨1.70%，之后涨幅收窄至0.23%。

在头部企业的带动下，化药、生物药、中药企业“创新概念”纷纷跟涨，截至收盘，百济神州涨幅为1.43%，悦康药业涨幅为2.04%，天士力涨幅为1.63%，康缘药业涨幅更是达到5.75%。

近年来，越来越多国产在研创新产品被海外公司青睐。仅在2023年辞旧迎新之际，国内创新药企出海动作也与过去相比频繁了许多：

2022年12月6日，康方生物与美国Summit公司签署合作协议，授权其突破性双特异性抗体依沃西（PD-1/VEGF，AK112）在美国、加拿大、欧洲和日本的开发和商业化；

2022年12月底，科伦药业与默沙东达成总额近百亿美金交易，其子公司科伦博泰将在研7款ADC药物的全球或部分市场权益授权给默沙东；

2023年1月23日，和黄医药与武田制药达成呋喹替尼中国地区以外开发及商业化协议，武田获得在除中国内地、香港和澳门以外的全球范围内进一步推进呋喹替尼的开发、商业化和生产的独家许可，和黄医药最高可获得11.3 亿美元的付款……

中国创新药“登陆”大洋彼岸的步伐正在加快，这些License-out项目无不证明中国创新正吸引全球的目光。不仅有专注于创新研发的Biotech们捷报频传，还有老牌转型药企正式越过调整转型的发展拐点，开始进入创新收获期。业内普遍认为，2023年将是中国创新产品出海爆发大年，医药创新板块将迎接全面大回暖。

恒瑞创新转型进入收获期？

恒瑞这一次的License-out给资本市场和产业界带来了久违的好消息。

根据此次合作协议，Treeline将向恒瑞支付1100万美元的首付款。此外，从SHR2554的首个适应证被FDA批准在美上市开始，至首个适应证在许可区域内除美国以外的某个国家首次进入医保，Treeline将向恒瑞支付累计不超过4500万美元的开发里程碑款。从SHR2554在许可区域启动商业销售开始，Treeline将向恒瑞支付累计不超过6.5亿美元的销售里程碑款。

恒瑞表示，截至目前，该产品投入研发费用约为8938万元人民币。所以，如若未来临床开发进展顺利，该产品将为恒瑞带来数十倍的收益回报。市场分析人士指出，Treeline看中SHR2554必然是基于优秀的临床数据和广阔的市场空间。

SHR2554是一种新型、高效、选择性的口服组蛋白赖氨酸甲基转移酶（EZH2）抑制剂，可以选择性强效抑制野生型和突变型EZH2酶活性，达到肿瘤抑制作用。2018年5月，SHR2554获批开展治疗复发/难治成熟淋巴细胞肿瘤的I期临床研究，以及开展成熟淋巴细胞肿瘤的I期临床研究。2023年1月，SHR2554片被国家药监局纳入突破性疗法。

2022年7月，SHR2554片的I期临床研究成果发表在《柳叶刀·血液学》杂志上，并在美国临床肿瘤学会上得到展示，在复发难治滤泡性淋巴瘤（FL）、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）和经典霍奇金淋巴瘤（HL）中均展现出良好的抗肿瘤活性。

另一边，买下恒瑞SHR2554的Treeline公司则来头不一般。Treeline是2021年由来自诺华（Jeff Engelman博士，诺华生物医学研究所的前肿瘤全球负责人）、礼来（Josh Bilenker博士，礼来子公司Loxo Oncology前CEO及创始人）高管联合创办的公司。

Treeline目前拥有超过研发、临床、商业化经验丰富的130位员工，研发团队的背景涵盖生物（大数据遗传学、CRISPR、细胞生物学）、化学（共价修饰、分子胶和异质双功能降解剂、变构）、结构生物学（NMR、X射线晶体学、Cryo EM）、蛋白科学和计算生物学（in silico docking、分子动力学、机器学习/AI）等。

市场观点认为，对恒瑞而言，两大利好只是开始，在2月初恒瑞医药董事会完成了新高管团队聘任后，2023年或将成为恒瑞创新药放量的大年。

事实上，恒瑞医药的新药研发管线实力雄厚，从2011年至2022年的11年时间里，恒瑞医药一共获得了国家药品监督管理局十余款创新药的上市批准，平均每年都有一款。

今年2月，恒瑞宣布孙飘扬继续担任董事长，戴洪斌担任总经理，聘任张连山、江宁军、孙杰平、蒋素梅、沈亚平、王洪森、廖成、王泉人、贺峰、张燕为副总经理，刘健俊为其财务总监。

新的研发、战略高管团队，在孙飘扬的引领下，迅速稳定了整个集团的人心，也有助于本来就研发能力出众的恒瑞自研队伍进一步稳固，更有利于借助新高管本身的资源和视野。

如今来看，“新”恒瑞正在以崭新的姿态冲向全球市场。专家表示，作为国内创新药龙头之一，资本市场和医药行业对于恒瑞的国际化进程一直给予高度期待，这次SHR2554交易无疑给恒瑞打了一剂强心针，倘若后续能顺利推进，必将重塑其海外市场发展格局，也将进一步加速创新药进入收获期。

石药布局锋芒初现

药企对于ADC的研发布局态势堪比新一代的PD-1。随着此次石药SYS6002出海，ADC药物研发热情再度被市场引燃。

根据石药公布的合作协议，Corbus将向巨石生物支付750万美元预付款，1.3亿美元开发及监管里程金，5.55亿美元销售里程金，以及一定比例的销售分成。合同总金额高达6.925亿美元。

Nectin-4属于Ig超家族蛋白的Nectin家族，是一种Ⅰ型膜蛋白，与肿瘤的发生和转移具有密切的关系，其在乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肝细胞癌、膀胱癌、三阴性乳腺癌和胰腺癌等组织中都具有特异性的高表达。与HER2、EGFR、Trop2等热门靶点相比，Nectin-4靶点产品较少，目前全球只有一款ADC产品Padcev上市，这代表着该赛道尚属于蓝海，未来开发潜力较大。

石药公告中还提到，SYS6002通过采用专有的酶催化定点抗体偶联技术，能将有效的有丝分裂抑制剂MMAE针对性地导向Nectin-4表达的癌细胞，而其连接子的稳定性有助于将高浓度的MMAE送达肿瘤中，并同时通过减少不良的全身暴露量而将副作用减低。其设计具有均匀的DAR分布、更高稳定性的专有连接子及降低的药物抗体比率，以提高血液稳定性及肿瘤部位特异性药物释放，从而获得更佳安全性及疗效。

自第一个ADC药物辉瑞Mylotarg于2000年获FDA批准上市起，经历了短暂的沉寂，ADC药物研发浪潮至今为止且有愈演愈烈的趋势。截至今日，全球共有近20款款ADC药物获批用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤。

ADC上市药物中，Seagen/武田联合研发的Adcetris作为第二代ADC药物的代表，近年来销售额增长不断；罗氏的Kadcyla不断突破赛道新高，2022年，Kadcyla销售额达到22.6亿美元；还有第一三共/阿斯利康的Enhertu，在2022年实现近2倍的销售额增长；此外，罗氏的Polivy、吉利德的Trodelvy等皆有不俗表现。

市场人士分析，ADC药物将迎大爆发，Corbus选择此时入手石药SYS6002的意图显而易见。

Corbus作为一家美国临床阶段生物制药公司，专注于开发针对炎症、纤维化、代谢和免疫肿瘤的新药，其目前的管道包括激活或抑制内源性大麻素系统的小分子和阻断TGFβ激活的抗整合素单克隆抗体。

在Corbus的年报中，《医药经济报》新媒体中心发现，该公司2023年的目标是针对免疫调节过程和癌症之间的联系开发新的疗法。为了实现这一目标，他们将启动CRB-601，这是一种用于治疗各种实体瘤的抗αvβ8单克隆抗体免疫肿瘤学临床项目。

然而，Corbus仅靠CRB-601项目显然是难以保障收益的，在其现有管线中，也没有其他有足够潜力且具有一定收益保障的在研产品。所以，Corbus还表示，携手合作伙伴能够显著提高开发和商业化能力，他们将通过业务发展收购战略扩大免疫肿瘤管道，本次跨国收购石药SYS6002就是其优化升级、战略布局的第一步。

受全球创新浪潮的驱动和生物技术迭代的影响，全球ADC药物的研发热情高涨，国内不仅有一大批生物医药企业参与相关产品研发，还有多家药企实现“License-out”，包括荣昌生物、科伦药业、礼新医药、多禧生物等。此次，石药SYS6002再出海，无疑再次证明了该赛道的前景可期。

值得注意的是，本次license-out是石药第二次成功出海美国。去年7月底，石药与美国ElevatioOcology就研发潜力同样巨大的靶点Claudi18.2抗体偶联药物SYSA1801在大中华地区以外地区的开发及商业化签订独家授权协议。

石药凭借过硬的实力，早早在多赛道、多管线、多靶点进行横纵布局。另外，据石药2022年年中财报，2022年上半年石药集团研发费用18.84亿元，在研项目约300个；其中小分子创新药40余项，大分子创新药40余项，新型制剂30余项，涉及抗肿瘤、免疫和呼吸、精神神经、心脑血管、代谢及抗感染多领域……

业内人士感慨，前有康方生物、科伦博泰和和黄医药的几个大规模BD交易，后有恒瑞、石药等厚积薄发，开始展现成果。2023年将是中国创新药企“百花齐放”的一年。同时，也有业内专家预警，行情回温时也要对潜在的风险保持谨慎，BD交易不意味着一马平川，未来还有临床试验、成功上市、商业转化等很长的路要走；对于创新医药企业来说，唯有继续前行、探索新可能，才是在竞争与变动中生存下去的法宝。