2023多款潜力新药重磅来袭：GSK、礼来、罗氏、AZ/第一三共……快马加鞭

近日，《Nature》预测了2023年十大值得关注的科学事件，其中4项与生命科学有关，这包括了mRNA疫苗、基因编辑、阿尔茨海默病新药等热门话题，再度吸引了业界的目光。

放眼2023年，除了这些备受瞩目的科学事件，还有哪些重磅新药有望问世？《医药经济报》新媒体中心与业界一同展望。

近两年，mRNA疫苗风头正盛。众人看到mRNA疫苗在新冠领域亮眼表现的同时，一系列针对其他疾病的临床研发也陆续开展。

mRNA新冠疫苗方面，为了应对SARS-CoV-2的不同亚种，针对当前主要流行的毒株，美国莫德纳公司（Moderna）的BA.4/.5靶向奥密克戎二价COVID-19加强疫苗于2022年8月获FDA紧急批准；同靶点的奥密克戎二价COVID-19加强疫苗，德国生物新技术公司（BioNTech）在于同一时间也获FDA紧急批准。

此外，2022年11月，BioNTech和辉瑞公司启动了一款mRNA疫苗的第一阶段试验，该疫苗旨在预防新冠肺炎和流感，包含编码新冠病毒原始毒株、奥密克戎BA.4/BA.5，以及4种流感变体结合蛋白的mRNA链。

而在其他疾病领域，Moderna于2022年12月公布了用于Ⅲ/Ⅳ期黑色素瘤患者辅助治疗的mRNA-4157/V940与Keytruda的组合疗法2b期临床试验积极结果。与此同时，针对癌症、生殖器疱疹和带状疱疹的候选mRNA疫苗研发也在进行中。

同样的，BioNTech则预计将在近期启动针对疟疾、结核病和生殖器疱疹的mRNA疫苗的I期临床试验。

鉴于使用CRISPR-Cas9系统治疗β-地中海贫血和镰状细胞病这两种遗传性血液疾病的临床试验取得了令人满意的结果，首个CRISPR基因编辑疗法可能于明年获批。

Exagamglogene autotemcel（exa-cel）是美国Vertex和CRISPR Therapeutics公司联合开发的，一款用于治疗镰状细胞病（SCD）、输血依赖性β-地中海贫血（TDT）的CRISPR基因编辑疗法。其工作原理是收集病人自己的干细胞，并使用CRISPR-Cas9技术编辑有缺陷的基因，然后再将细胞输回人体。

2022年12月的美国血液学会（ASH）上，两家公司展示了exa-cel的部分临床研究数据。基于积极的临床数据，Vertex预计将于2023年3月向FDA提交exa-cel的上市申请。

渤健/卫材共同研制的药物Lecanemab是否可被用于治疗阿尔茨海默病（AD），将于2023年揭晓。2022年11月，渤健/卫材在医学顶刊《新英格兰医学杂志》上公布了Lecanemab Ⅲ期临床试验的完整数据。结果显示，该临床试验成功达到临床终点。

此外在同月，礼来也宣布了与渤健/卫材的Aduhelm头对头试验结果，Donanemab治疗早期AD的Ⅲ期临床研究TRAILblazer-ALZ 4在6个月分析中达到所有主要和次要终点。目前，礼来已完成该产品的滚动上市申请，FDA预计在2023年2月做出审批决定。

AD的新药问世指日可待。

WHIM综合征是一项由于CXCR4/CXCL12通路过度活化，造成白细胞自骨髓移动与迁移至系统循环降低的罕见、遗传性联合免疫缺陷疾病。WHIM综合征患者的中性粒细胞与淋巴细胞数量极低，因此经常出现反复性的感染，并具高风险罹患肺病与部分种类癌症、抗体生产量降低，以及出现因潜伏人乳头状瘤病毒（HPV）感染而造成的难治性疣粒的情形。

2022年12月，X4 Pharmaceuticals宣布，其在研CXCR4拮抗剂mavorixafor，在治疗WHIM综合征患者的关键临床Ⅲ期试验中获得积极结果。数据分析显示，试验达成主要与关键次要终点。即药物组患者体内中性粒细胞与淋巴细胞的绝对数量维持在具临床意义阈值之上的时间，明显优于安慰剂组患者。

X4 Pharmaceuticals将针对这些数据，预计2023年上半年递交上市申请。若获批，mavorixafor将有可能成为WHIM综合征患者的首个疗法。

2022年11月，GSK宣布，根据独立数据监测委员会（IDMC）的建议，其在研药物gepotidacin的两项关键3期试验提早停止招募。此决定是基于此药物在治疗超过3000位单纯性尿路感染（uUTI，也称为急性膀胱炎）成年女性或青少年患者的预定疗效与安全性中期分析积极数据。GSK预计在2023年上半年向美国FDA递交新药申请（NDA）。

uUTI存在对一线药物的耐药性问题，据估计，1/3的女性在24岁前都经历过至少一次的uUTI感染，大约有30-44%的uUTI案例会有复发情形。目前，已经超过20年没有新型口服抗生素针对此疾病所开发，因此开发新型抗生素来对抗广泛流行的耐药菌感染问题，成为治疗此病的迫切需求。

Gepotidacin是一款具有全新作用机制的口服抗生素，具有双重作用机制，能同时选择性地结合并抑制DNA促旋酶和DNA拓扑异构酶IV，从而诱发在复制进程的DNA发生单链断裂，进而达到杀死病原体的目的。

礼来开发的LY3209590（又称Basal insulin-Fc，简称BIF）是一种新型、每周一次的长效IGG Fc融合蛋白，用于2型糖尿病治疗，目前LY3209590已在全球多中心进入Ⅲ期临床试验阶段。2022年3月，礼来已向我国CDE提交该药的临床试验申请，并获得受理。

在2021年内分泌学会年会（ENDO）上，礼来公布用于评估LY3209590的一项研究结果：每周一次皮下注射 BIF 与每天一次皮下注射标准的德谷胰岛素相比，患者获得了类似的长期血糖控制，两个治疗组患者 32 周时 A1c 平均改善了 0.6% 和 0.7%。这项研究结果表明，LY3209590具有更平缓和更可预测的降血糖潜力，有望成为每周一次的基础胰岛素。

此外，礼来的明星产品Tirzepatide，凭借着SURPASS系列3期临床、尤其是头对头诺和诺德司美格鲁肽取得的成功，着实刷新了业内的眼界。

2022年9月，礼来公布了SURMOUNT-1的临床数据。据悉，2023年将公布SURMOUNT-2、3、4的 3 项临床结果。如果研究顺利，Tirzepatide的肥胖适应症可能于2023年上市。

作为首个TIGIT单抗，罗氏Tiragolumab的一举一动备受关注。然而，2022年罗氏在小细胞肺癌和非小细胞肺癌两项3期临床研究中接连受挫，引起业内对 TIGIT靶点纷纷，这无疑为该赛道研发泼上了一盆冷水。

不过，仍然值得期待的是，针对非小细胞肺癌的SKYSCRAPER-01研究尽管没有达到其主要终点之一的无进展生存期（PFS），并不表示转化为总生存期（OS）会失败。

据罗氏近期临床里程碑的披露，2023年或将公布 SKYSCRAPER-01 试验结果，届时 OS 结果有望出炉。罗氏表示，在中期分析中就已经观察到了共同主要重点 PFS 和 OS 在数值上的改善。

免疫球蛋白A（IgA）肾病是一种与进行性肾损伤相关的慢性、进行性自身免疫性疾病。该病的主要特点是肾小球内出现IgA沉积，疾病进展会伴发肾小球硬化、肾间质纤维化、肾功能不全、蛋白尿和高血压，最终导致慢性肾病和肾功能衰竭。

增殖诱导配体（APRIL）是刺激异常IgA生成的细胞因子。VIS649（sibeprenlimab）是一款抗APRIL单抗，为日本大冢制药于2018年收购Visterra公司所得，目前它在海外已进入治疗IgA肾病的Ⅲ期临床试验阶段。VIS649已经被证明能够结合并阻断APRIL的作用，从而有望治疗IgA肾病。

与此同时，2022年7月，Ionis Pharmaceuticals（简称“Ionis”）与罗氏共同宣布，计划将共同开发的反义药物IONIS-FB-L Rx推进至Ⅲ期研究。IONIS-FB-L Rx是一种使用LIgand Conjugated Antisense (LICA) 技术设计的反义药物，旨在减少补体先天免疫系统中的关键蛋白补体因子B（FB）的产生，以达到阻断补体通路的临床效果。

此决定是基于两公司在治疗IgA肾病的Ⅱ期临床研究获得积极数据。研究显示药物达到了主要终点，即治疗 29 周后尿蛋白发生了变化。

KarXT是由Karuna研发的口服M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，目前处于Ⅲ期临床阶段，开发用于治疗精神和神经系统疾病，包括精神分裂症和痴呆相关精神病性障碍。

2022年8月，Karuna Therapeutics宣布KarXT治疗精神分裂症的Ⅲ期临床EMERGENT-2取得阳性结果。临床数据显示，KarXT在治疗效果、覆盖面以及安全性等多个方面表现优异。值得注意的是，开发治疗精神疾病的新药非常困难，该临床p值<0.0001，意味着效果非常显著，在这一领域极为难得。

Karuna计划向美国FDA于2023年中递交新药申请（NDA）。期待这款精神分裂症新药进展顺利，给患者带来更好的治疗选择。

毫无疑问，Enhertu是2022年乳腺癌领域中最亮眼的临床胜利之一。凭借Enhertu在HER2 低表达乳腺癌的突破性研究，阿斯利康和第一三共引领了乳腺癌诊疗标准上的革新，点燃了这一赛道。

DESTINY-Breast06（简称“DB06”）是针对 HR 阳性 HER2 低表达乳腺癌的一项Ⅲ期临床，纳入的患者群体为内分泌治疗后进展、未接受过化疗（post ET，chemo-naive）的转移性乳腺癌患者。与此区别的是，Enhertu针对的是既往经历过内分泌治疗和一至二线化疗的不限HR状态的患者。

若在DB06上取得积极结果，意味着Enhertu在HER2低表达乳腺癌中的治疗线数前移。两家公司在HER2 ADC 领域的强势布局，2023年或将有重要临床结果持续释放。

阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive sleep apnea，OSA）是最常见的睡眠相关呼吸障碍，其特征是睡眠期间反复发生部分或完全上气道梗阻，导致间歇性低氧血症、大声打鼾、睡眠中断和白天嗜睡或疲劳。目前，仅有4款被FDA/EMA批准用于OSA的辅助治疗，没有针对OSA的上市药物。

在研药物中，Tirzepatide是礼来开发的一款新型GLP-1R/GIPR双重激动剂，该药物治疗OSA的临床试验处于临床Ⅲ期；Bioprojet公司开发的选择性组胺3（H3）受体拮抗剂/反向激动剂Pitolisant已获批用于治疗伴或不伴猝倒的发作性睡病，2022年2月开启用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停相关EDS的Ⅲ期临床试验。

此外，AD109是Apnimed所开发的具选择性的去甲肾上腺素再摄取抑制剂托莫西汀（atomoxetine）与抗毒蕈碱aroxybutynin的组合配方，可能是潜在“first-in-class”的OSA疗法。AD109在2022年6月时此药物获得美国FDA授予快速通道资格；10月，AD109治疗OSA的2b临床试验MARIPOSA（NCT05071612）达到主要终点。

Apnimed的首席医学官Ron Farkas博士表示，正在向美国FDA要求尽快开始Ⅱ期结束会议（EOP2），以进一步讨论临床Ⅲ期试验以及后续AD109上市申请的规划。