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药用原辅包质量审计、注册及供应；GMP 质量体系咨询；药物制剂研发技术支持和信息服务 English [切换]
药用原辅包质量审计、注册及供应；GMP 质量体系咨询；药物制剂研发技术支持和信息服务 
为提高申请人撰写临床试验方案的质量、规范针对临床试验方案的沟通交流和各类注册申请，提高临床试验方案的审评质量，加强对申请人的技术指导，2022年10月27日，国家药品监督管理局药品审评中心官网发布《药物临床试验方案审评工作规范（征求意见稿）》，征求意见时限为自发布之日起一个月。本文为大家梳理了本指导原则中关于药物临床试验方案变更审评考量关键内容并结合自己的解读与大家分享。
一、新政下临床试验方案变更审评若干相关术语
1) 临床试验方案：
试验方案是说明临床试验目的、设计、方法学、统计学考虑和组织实施的文件，包括临床试验基本信息、研究背景资料、试验目的、试验设计、实施方式（方法、内容、步骤）等内容。【来源：《药物临床试验质量管理规范》】
2) 药物临床试验期间方案变更
是指药物临床试验期间，因各种原因，需要对药品审评机构已批准或经沟通交流认可的临床试验方案内容进行修改或完善。【来源：《药物临床试验期间方案变更技术指导原则（试行）》】
3) 实质性变更
是指对临床试验受试者的安全性、试验的科学性、试验数据的可靠性可能产生显著性影响的变更。【来源：《药物临床试验期间方案变更技术指导原则（试行）》】
4) 非实质性变更
是指对临床试验受试者的安全性、试验的科学性、试验数据的可靠性不会产生显著性影响的变更。【来源：《药物临床试验期间方案变更技术指导原则（试行）》】
二、药物临床试验期间方案变更策略
临床试验方案作为承载临床试验目的、设计、方法学、统计学考虑和组织实施等详细内容的文件，是CDE对临床试验申请开展审评和基于临床试验方案进行沟通交流的核心资料，临床试验方案设计关系到药物临床试验的质量，同时也是保障受试者安全和获得高品质数据的关键内容。CDE在2022年6月24日颁布实施《药物临床试验期间方案变更技术指导原则（试行）》，参考和借鉴了EMA、FDA的监管要求，结合我国行业及监管现状，拟订我国临床试验期间方案变更的分类为二类，分别为实质性变更、非实质性变更，药物临床试验期间方案变更路线示意图，如下图：
三、CDE对临床试验方案变更的监管考虑
为贯彻落实《中华人民共和国药品管理法》（中华人民共和国主席令31号），从2020年12月1日起，药物临床试验机构由资格认定调整为备案管理，释放临床试验资源，更好地满足药物研发对药物临床试验的需求，笔者梳理了CDE等监管机构对临床试验方案变更的监管相关法规，清单如下：
| 名称 | 发布日期 | 状态 | 法规解读 |
| 《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》（2018年第50号） | 2018年7月27日 | 颁布实施 | 国家药品监督管理局发布该公告首次明确规定，临床试验期间对于可能增加受试者安全性风险的重大药学变更，申请人应按相关规定及时递交补充申请，且CDE可视情况通知申请人修改试验方案，暂停或终止临床试验。弥补了临床试验期间变更管理的空白。对于申报资料存在重大缺陷，或临床试验方案不完整的，或缺乏可靠的风险控制措施、存在潜在的临床风险而无法保障临床试验受试者安全的，药审中心以暂停临床试验通知书方式通知申请人，说明目前不支持开展临床试验的理由。药审中心在作出暂停临床试验决定前，应与申请人沟通交流。申请人可通过药审中心门户网站查询和下载暂停临床试验通知书。 |
| 《中华人民共和国药品管理法》 | 2019年8月26日 | 颁布实施 | 2019年12月1日起施行，药物临床试验期间，发现存在安全性问题或者其他风险的，临床试验申办者应当及时调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验，并向国务院药品监督管理部门报告。必要时，国务院药品监督管理部门可以责令调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验。再次强调了临床试验期间药物警戒监管的重要性，并将其写入药品管理法，对药品管理进行规范。 |
| 《药品注册管理办法》 | 2020年3月30日 | 颁布实施 | 2020年7月1日施行，明确了药物临床试验期间变更的程序和要求。明确规定了两条路径，药物临床试验期间，发生药物临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者有新发现的，申办者应当按照规定，参照相关技术指导原则，充分评估对受试者安全的影响。申办者评估认为不影响受试者安全的，可以直接实施并在研发期间安全性更新报告中报告。可能增加受试者安全性风险的，应当提出补充申请。“药品上市许可申请审评期间，发生可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的重大变更的，申请人应当撤回原注册申请，补充研究后重新申报”。本文主要从药物临床试验期间变更管理和药品上市后变更管理两方面进行简要探讨。 |
| 《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指南》 | 2020年9月10日 | 征求意见稿 | 国家药品监督管理局药品审评中心官网发布《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指南》征求意见稿，突破性地提出了临床试验期间变更的实际申报要求，弥补了生物制品临床试验期间变更监管的空白，有助于确保受试者安全，推动协调生物制品临床试验及上市注册进程，同时也为生物制品研发者提供临床期间药学的研发思路、方法及阶段性要求。 |
| 《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（试行）》 | 2021年3月12日 | 颁布实施 | 突破性地提出了临床试验期间变更的实际申报要求，有助于确保受试者安全，推动协调创新药（化学药）临床试验及上市注册进程，同时也为创新药（化学药）研发者提供临床期间药学的研发思路、方法及阶段性要求。 |
| 《药品注册申请审评期间变更工作程序》 | 2021年6月23日 | 征求意见稿 | 药物临床试验申请、药物临床试验期间变更的补充申请的审评审批时限为六十日，因此在审评期间，不能接受申请人提供新技术资料变更，这也与新《办法》规定默示许可期间不得补充新的技术资料理念一致，其中明确适用于各类药品注册申请审评期间的变更，并要求申请人原则上只能在限定时间内提出一次变更，在不影响原申报事项的可评价性的基础上，保证公平公正、尺度一致。 |
| 《药物临床试验期间方案变更技术指导原则（试行）》 | 2022年6月24日 | 颁布实施 | 明确本指导原则适用范围为适用于与注册相关的中药、化药、生物制品（含疫 苗）相关的临床试验方案变更。本指导原则不适用于临床试验期间改变剂型、给药途径、新增适应症以及增加与其他药物联合用药等情形；明确了申办者对于临床试验期间方案变更的主体责任；参考和借鉴了EMA、FDA的监管要求，结合我国行业及监管现状，拟订我国临床试验期间方案变更的分类为二类；方案变更分类名称拟订为实质性变更、非实质性变更，或重大变更、一般变更，中心范围内讨论后拟定为实质性变更、非实质性变更；分析讨论了方案变更一般考虑，进一步评估的技术要点，以便于指导申办者在实际工作中具体问题具体分析，对于方案变更的性质及影响进行科学的研究和判断，科学、规范地开展方案变更相关工作；对于实质性变更、非实质性变更分别进行了举例说明。无法穷尽变更所有情形，对于疑难复杂问题，建议可通过沟通交流方式进一步解决。 |
| 《药物临床试验方案审评工作规范》 | 2022年10月27日 | 征求意见稿 | 征求意见时限为自发布之日起一个月，共分为六个部分，第五部分为临床试验方案变更，明确了临床试验方案变更的多种情形下，申请人应进行补充申请、沟通交流或报告。 临床试验期间的方案变更，分为以下三种情况：
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参考文献
[1] www.cde.org.cn、CPHI、CDE文献等
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【编辑：amanda】 国际药物制剂网 本文链接： http://www.phexcom.cn/hydt.aspx
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