国产EGFR抑制剂“厮杀”加剧！翰森三代加速出海，君实、齐鲁四代临床进展…

       6月13日，君实生物(01877.HK；688180.SH)公告：其第四代EGFR抑制剂WJ13404片(代号JS113)的临床试验申请获得批准，拟用于EGFR突变非小细胞肺癌和其他实体瘤的治疗。公告称JS113对第三代EGFR抑制剂不敏感的原发性和获得性EGF突变(包括Del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S共突变)，以及部分TKI耐药的旁路激活靶点和免疫抑制性靶点都有很好的抑制活性，同时对野生型EGFR具有高度选择性。

       6月15日，翰森制药(03692.HK)发布公告：其自主研发的国内首 款获批上市的三代EGFR-TKI阿美替尼由合作伙伴EQRx,INC.在英国递交的上市申请获批准，成为同类品种中首 个有望成功出海的创新药。该申请主要基于JCO此前发布的阿美替尼用于一线治疗EGFR敏感突变阳性局部晚期或转移性NSCLC在安全性和有效性方面具有优势的Ⅲ期AENEAS临床研究。

       6月16日，据CDE官网显示，齐鲁制药的第四代EGFR抑制剂QLH11811首次申报临床。据悉，QLH1811可逆转C797S突变，同时也可抑制常见的ex19del、L858R以及T790M。此外，研究显示，QLH11811降低了多个肿瘤异种模型中肿瘤的生长。

       可以看到，从如火如荼本土研发到争分夺秒出海挑战，国产EGFR抑制剂一轮新的“厮杀”风暴俨然已经在路上。而在愈发激烈的竞争之下，国产EGFR抑制剂未来的市场前景如何呢？

       不断迭代升级

       国内EGFR抑制剂竞争已经白热化

       EGFR是一组具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子家族的细胞表面受体，由一个细胞外配体结合区、一个跨膜区和一个具有酪氨酸激酶结构域的细胞内区域组成。

       由于EGFR在非小细胞肺癌NSCLC患者突变类型中突变率最高，EGFR已经成为非小细胞肺癌治疗的主要靶点之一。

       据悉，EGFR突变为亚洲人群主要肺癌基因突变类，因此EGFR抑制剂对于亚洲患者意义非凡，被称为是上帝送给亚洲患者尤其是中国患者的“礼物”。

       目前，我国市场上自2005年已陆续上市第1、2、3代EGFR抑制剂：厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。

       如今，市场的竞争焦点主要集中在三代EGFR抑制剂——

       国内第三代EGFR-TKI市场

       数据来源：企业公告、公开资料整理

       阿斯利康奥希替尼：

       在国内已获批三项适应症，其中两项进医保，价格从5.1万元/盒/月降至医保最高报销后患者仅自负1674元/盒/月。

       从2017年在中国首次获批后，目前奥希替尼在国内已经获批了三项适应症：

       a.既往因EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检验确认存在EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗。

       b.限EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的一线治疗。

       c.用于具有表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变的非小细胞肺癌成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗。

       其中，a、b两项适应症已经在前几年陆续进入国家医保。

       从价格上来看——

       2017年，奥希替尼在中国的上市价为5.1万元/盒/月。上市初期，即使在其“慈善”援助项目下，患者每月仍需自负1.7万元，首年需支付20万元，贵到让许多患者望而却步。

       2018年，奥希替尼二线治疗EGFRT790M突变的非小细胞肺癌患者的适应症进入国家医保，从一盒5.1万元/盒/月降至15300元/盒/月。值得一提的是，纳入医保后，奥希替尼放量明显。据PDB数据库发布的《2019年全国样本医院药物销售额TOP50》显示，奥希替尼2019年样本医院销售额10.04亿元，同比增速高达989.4%，名列第43位。

       2020年的国谈中，奥希替尼的晚期非小细胞肺癌EGFR突变的一线治疗也纳入了医保，进一步降到5580元/盒/月，若按医保报销比例70%来计算，患者每月自费仅需1674元/盒，患者最低仅自负约2万元/年（1674元X12）。2021年奥希替尼在包括中国在内的新兴市场，年销售额增长了6%，达到13.36亿美元。

       2021年底，奥希替尼新增适应症(上述c)未成功进入国家医保，价格维持不变。

       如今2022年医保谈判已经拉开帷幕，奥希替尼在今年的医保谈判新增适应症能否进入医保？是否又会进一步降价？成为市场关注焦点。

       翰森制药阿美替尼：

       在国内已获批三项适应症，其中一项进医保；

       价格从接近3万/月（3盒）降至医保最高报销后患者仅自负3168元/月（3盒）。

       目前在英国的上市申请获受理，成为同类品种中有望首 个成功出海的国产产品。

       从2020年首次被批准后，目前阿美替尼在国内已经获批了两项适应症：

       a.既往因表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检验确认存在EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。

       b.用于表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。

       2021年阿美替尼（上述a适应症）医保谈判成功，价格从价格从9800/盒/55mg*20片，月费接近3万（3盒）降至3520元/55mg*20片，月费用为10560元（低于奥希替尼此前二线治疗进入医保的定价：月费15300元），医保最高70%比例报销后患者仅自负3168元/月（3盒）。

       从销售规模上来看，阿美替尼2020年3月获批上市，上市后首年销量就达到7亿元，2021年超过15亿元。2021年二线治疗适应症进入医保之后，2022年有望出现放量增长。此前在翰森制药2020年度业绩投资人见面会上，管理层曾表示对阿美替尼在纳入医保后三年实现50亿销售额充满信心。

       如今2022年医保谈判已经拉开帷幕，阿美替尼一线治疗（上述b适应症）必将全力冲击今年医保目录。

       值得一提的是，阿美替尼是首 个国产原创三代EGFR抑制剂，也是全球首 个中位无进展生存期(mPFS)超过1年(二线使用)的三代EGFR-TKI。

       2020年7月，翰森制药与EQRx公司订立战略合作及许可协议，授予EQRx排他性许可，在中国境外开发、生产和商业化前者的第三代EGFR-TKI阿美替尼（及任何包含或由阿美替尼组成的产品），涉及的治疗领域包括癌症、与癌症相关和免疫炎症性疾病。此笔交易的首付款、注册与发展里程碑付款金额约为1亿美元。

       2022年5月，阿美替尼的Ⅲ期AENEAS临床研究被国际著名肿瘤学期刊《临床肿瘤学杂志》JCO在线发表，这是ASCO官方期刊首次发表中国原创三代EGFR-TKI临床数据。

       基于JCO发表的阿美替尼的Ⅲ期AENEAS临床数据，2022年6月，阿美替尼在英国递交的上市申请获批准，标志着国产原创三代EGFR抑制剂有望很快正式登陆海外市场。

       艾力斯医药伏美替尼

       在国内已获批1项适应症，2021年医保谈判成功；

       价格从16000元/盒/月降至医保最高报销后患者仅自负2124元/月（3盒）。

       新一线适应症有望即将在国内获批，超8亿美元出海

       2021年3月，伏美替尼在国内获批上市，获批适应症为：

       a.用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。

       伏美替尼是国产第2款获批上市的三代EGFR抑制剂，并在获批同年年末迅速通过谈判降价79%进入新版医保目录，从16000元每盒（40mg*28粒）降至3304元每盒（40mg*28粒），每月治疗费用约为7080元，医保最高70%比例报销后患者仅自负2124元/月。

       2021年12月，艾力斯又递交了伏美替尼一线治疗EGFR突变NSCLC的新适应症上市申请，正式向一线治疗进军。

       伏美替尼一线治疗适应症目前已经被CDE纳入突破性疗法程序中，能否近日获批，赶上今年医保谈判末班车，成为市场关注焦点。

       在商业化方面——

       2021年3月获批上市后，伏美替尼2021年的销售收入为2.36亿元。

       目前在国内市场上：2022年4月艾力斯授予复星医药广阔市场独家推广权，以加速伏美替尼全渠道商业布局及市场覆盖。

       在国外市场上：2021年7月艾力斯以总额超过8亿美元与美国ArriVentBiopharma公司达成独家授权合作协议，将伏美替尼全球除中国大陆及港澳台地区的独家开发及商业化许可权授权给该公司，成功出海。

       小结

       整体来看，随着阿美替尼、伏美替尼等国产原创三代EGFR抑制剂的上市，冲击了奥希替尼一家独大的市场地位，再加之医保支付体系的作用，如今国内患者三代EGFR抑制剂的治疗费用已经从几十万，降至患者最低仅需自负2万元/年，今年还有望迎来新一轮降价，患者无疑是最大的受惠者。

       只是，如今国内EGFR抑制剂的竞争还在加剧，企业必将迎来更为激烈残酷的竞争。

       在三代EGFR抑制剂竞争市场上，如今贝达药业贝福替尼、奥赛康ASK120067片、圣和药业奥瑞替尼，石药/倍而达瑞泽替尼等产品上市申请已获受理，纷纷角逐第三个国产三代EGFR抑制剂的席位，此外还有十余家在研企业。

       值得一提的是，作为国产第一款申报上市的三代EGFR抑制剂——艾森药业的艾维替尼，历时4年，2022年5月19日，最终被拒绝批准。

       而在四代EGFR抑制剂竞争市场上，君实、齐鲁四代EGFR抑制剂目前已经分别取得临床进展，贝达药业、正大天晴、翰森等企业的四代EGFR抑制剂也在如火如荼地进行中，新一轮的“厮杀”风暴呼之欲出。

       此外，除同类产品直接竞争以外，联合方案、单抗、双抗、ADC也在探索EGFR-TKI耐药的疗效，这一赛道竞争已然白热化。