五个亮点和6点建议 | 药品管理法实施条例（征求意见稿）
发布者：国际药物制剂网
发表时间：2022/5/24 点击：
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特约撰稿 | 阿郎
来自 | 蒲公英（ouryao.com) 2022年5月9日快深夜，国家局发出了《中华人民共和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》。此次是把《药品管理法》和《疫苗管理法》合并为一个实施条例，既聚焦了两法的重点问题，细化了制度的实操要求，也是对近年药监改革试点制度、举措成果的固化和总结。 本文主要阐述药品管理法实施条例的一些亮点，比如MAH制度实施，新药专利期限补偿，创新药鼓励给予保护期和独占期，药品获批前生产验证批等是否能上市销售，以及分段生产或分段委托生产。后面对实施条例的不足也给了一些个人不成熟的建议，比如如何良性循环地促进医药行业整体产业繁荣，补充建立紧急使用授权制度，参比制剂遴选，跨境持有、跨境生产、跨境委托，药品追溯制度，中药材标准统一和中药饮片跨省销售，以期为正式稿颁布提供一些修改完善的思路。
“对药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）的亮点介绍” 1、MAH制度全面实施 MAH制度是我国新药品管理法最为主要的创新制度。制度要求MAA（申请人可能是将来的持有人）或MAH要对药品全生命周期承担主体责任，申请人或持有人要具备质量管理能力、风险防控能力、责任赔偿能力。
MAH制度实施，促使我国监管法规体系发生了根本性的变化，由以前政府背书转变为企业自行担责。
MAH也解绑了药品批准证明文件与生产企业的疆化关系，大大促进我国创新研发，允许研发机构不具备生产车间也可拥有产权批文，可委托生产释放了我国重复建设导致的闲置产能。
取消GMP、GSP、GCP等认证证书，把以前的检查证书和生产许可证“二合一”为现行的A、B、C、D的生产许可证，企业可委托生产、委托研究、委托检验、委托销售、委托仓储、委托运输、委托PV等等，出现了一大批CRO、CMO、CDMO、CDO（委托配送）、CSO（委托销售）、CPO（委托学术推广）、CBO（委托商务客情）等机构，推进整个医药市场持续发展，空前繁荣。 2、新药专利期限补偿最多有5年 我国2020新修正《专利法》，为补偿新药上市审评审批占用企业发明专利的时间减少，国务院专利行政部门会根据专利权人申请，给予专利权期限补偿。
补偿期限不超过5年，新药批准上市后总有效专利期限不超过14年。如我国专利期限自申请之日起为20年，专利权期限补偿年限=新药上市批准日-专利申请日-5年。
如在专利申请第6年头新药获批上市，则没有任何年限补偿；如在专利申请第11年头新药获批上市（总有效专利期限14年），则有正好5年的专利年限补偿；再继续往后，也都只有5年的专利年限补偿，但总有效专利期限14年在不断缩短，所以越往后享受的总有效专利期限会越少，提示专利权人要把握好专利申请的洽当日期，以期让新药保护期限最长化。 这里新药指在中国境内首次批准的新药活性成分，1类的化药、中药、生物制品的创新药肯定有专利权期限补偿，对2类改良新主要是中药增加新功能主治也有补偿，但2类改良新的化药、生物制品不是首次在境内批准的则没有补偿。“产品专利，制备方法专利或者医药用途相关专利”广泛的专利补偿范围，也只允许从中挑一个来补偿，不能合并期限补偿。 3、鼓励创新药，几个时间保护
我国鼓励创新药，会有几个时间保护，如数据保护6年、罕见药7年、挑战专利成功的首仿药1年、儿童首个批准药1年。 先说数据保护。我国是2001年加入WTO，至令已有21年。当时承诺数据保护就是6年，一直延续到现在。新药数据保护，临床数据是最重要的。
之前，我国未曾实施过数据保护，因而也未曾建立过相应的措施避免数据的不当使用。当今形势，欧美等国家地区充分的公开临床试验数据是大势所趋，但不正当的商业使用是不被允许的。
我国2018年《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》及2020年《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》都接受仿制药申请人使用原研药境外临床试验数据支持仿制药注册。
这些被强制要求临床数据公开的国外数据是否在我国会受到数据保护吗？所以，这些问题都还待进一步明确。 其次，罕见药保护7年。本实施条例中，对批准上市的罕见病新药，在药品上市许可持有人承诺保障药品供应情况下，给予最长不超过7年的市场独占期。如果持有人不履行供应保障承诺，从权利义务对等来说，国家有权利终止其市场独占期。
其三，挑战专利成功的首仿药保护1年。国家鼓励仿制药发展，对首个挑战专利成功并首个获批上市的化学仿制药，给予市场独占期。国务院药品监督管理部门在该药品获批之日起12个月内不再批准同品种仿制药上市，共同挑战专利成功的除外。市场独占期限不超过被挑战药品的原专利权期限。国家鼓励挑战国外原研专利，加速我国仿制药开发上市，对国内大众能以最短时间内获得国外原研药的治疗，保障可及性，降低药品价格是有好处的。 最后，儿童首个批准药保护1年。儿童药开发在国内外都是一个难点，也是痛点。
儿童在我国是一群受到特殊保护的群体，再加上儿童处于生理发育、身体功能还没十分完善时期，开展儿童临床试验尤为困难。
欧美对新药上市的要求，凡是适应症可能适用于儿童，则近乎强制性地要求开发儿童适应症或者做出承诺性的儿童开发计划。
我国虽然没象欧美强制要求，但这个庞大群体缺少相适应的药物已忧为社会共识，还是要克服风险大、责任重的压力，多开发儿童用药。
对首个批准的儿童药，只有12个月的市场独占期，显得激励力度不够，是否考虑象数据保护一样的6年左右保护期或者罕见病的7年独占期，这样研发者会更有动力。 4、批准前商业化验证批在获批后能不能卖 本实施条例，第60条【注册前规模批药品上市销售】：质量标准、生产工艺与注册证书一致的商业规模批次药品，其生产过程符合药品生产质量管理规范的，在取得药品注册证书后，符合产品放行要求的，可以上市销售；
药品上市许可持有人应当对其加强生产销售管理和风险管理。这个意见应该给国家局点赞，对行业的呼声进行积极回应。 首先，多个场合表明，在进行注册核查的动态商业批次产品，因是经过国家或省局现场全过程检查的，只要产品获批上市，而且是有获得生产许可和GMP符合性检查的，该动态批产品在效期内是可以上市销售的。但此之前，获批前的验证批是明确不能放行的。 其次，实施条例的本条款，是不是可以扩大到，经过生产许可后生产的上市前的验证批次，拿到批件后，通过GMP符合性检查，产品也是可以评估上市。
这些验证批次至少是3批以上，有些更多验证批次，估算货值相当高，如果产品合格却被报废，对企业来说是一种损失，对合格社会资源还要花费金钱去实施报废更是一种浪费。
欧美通行做法，这些验证批产品没有质量问题，是完全可以上市销售的。
其三，再脑洞大开一下，经过生产许可后，验证后非检查批次，是否可以提前生产商业批的产品，等获得批件，GMP符合性检查也过了，这些批次的产品也是可以上市销售的。这种情况同上，与国际通行的监管要求相一致，可加快药品批准后的上市速度、患者更早获益。
其四，境外生产药品上市申请，仿制药上市申请等，可能不启动批准前检查，则没有“动态检查批”说法，于是也就不允许批准前生产的药品销售。
但决定不检查的是监管方，应认为是监管方基于风险考虑决定不检查，则理应允许验证批可上市销售。
最后，除了上市申请外，上市后变更也存在批准前、备案完成前生产的药品是否可以销售的问题。而往往此类情况也没有所谓“动态检查批”。这些变更验证的产品，也应允许上市销售。 5、分段生产或分段委托生产分段生产或分段委托生产，仅限创新药，未提及生物药原液和制剂也可委托 本实施条例，第69条【分段生产管理】对于生产工艺、设施设备有特殊要求的创新药，或者临床急需等药品，经国务院药品监督管理部门批准，可以分段生产。
国家明确规定，原料药和中药饮片不能委托生产。这里说得是创新药，仿制药为什么不能委托？
另外，中药颗粒生产、中成药、化学药品及生物制品的生产过程在两个及以上不同地址的生产场地可以贯序生产直至成品吗？
国外MAH制度已经实施几十年了。国外欧盟成熟的制度，可允许持有人是个“空头皮包公司”，如原料可委托A公司生产，制剂分包装前可委托B公司生产，还可以跨国运到另一个国家C公司进行分包装，如片剂用桶装空运或海运到另一国家（前端生产保密），外包装也可再次委托D公司，销售可委托E公司，配送运输可委托F公司，药物警戒可委托G公司。
自已当持有人，做好各公司的沟通和质量管控，承担持有人所有的义务和责任。 生物药原液和制剂分段生产或分段委托生产的呼声也很高。目前尚无明确的法规指南对于药品的分段委托生产进行明确规定，特别是生物药，其生产周期长、过程复杂，对设施设备的要求高，部分企业自产投入资金压力大，如果能分段委托，比如将原液生产或制剂生产允许分段委托，将极大的有助于创新生物药及生物药企业的发展壮大。
如果上市后产品不允许原液和制剂分段生产，是否可考虑在生产临床药品时，原液和制剂可分开不同厂家生产，以加速创新生物药的上市获批。
“对药品管理法实施条例（征求意见稿）的6点建议” 1、建立一套良性循环的制度促进医药行业的繁荣 一个行业要欣欣向荣，离不开资本、制度和企业三者互动努力。美国是全球医药市场的第一大国，而且挂续几十年，其世界霸主地位不可捍动，背后是有一套良性循环的制度在支撑其运转。 首先说下资本，美国的医药市场绝大部分来自创新药，创新药是实施自由定价制度的，这样才有足够的利润空间吸引来私人资本投入，私人资本从来都是逐利的。
美国又引入第三方保险支付，其中仿制药基本要降到无利可图，只是维护最基本的保障，这部分由政府来支付给保险公司；而创新药却是采用市场定价，以商业支付和雇主（个人）支付为主，属高端药物市场，这样创新药公司获得充足利润才能投入源源不断的创新研发。
创新的源头是发达的基础研究，这部分主要由大学院校、国家研究所、科研医院、非盈利机构为主，由国家拿出税收财政资金进行投资，而且钱数不少，足够这些研究机构较好地存活，而且这些基础研究项目可以转让到药品大企业，所得收入可以继续投入基础研究，专业人做专业事，从而支撑从药物基础研究到商业化的繁荣。
其次说下制度。资本没有制度保障就是一句空话。
一是美国严格执行专利保护法，20年发明专利期，而且还有源源不断的靶点、通道、工艺、化合物、标准等各种专利保护的延续，往往创新药的每一步骤都会去想办法通过专利保护自已的发明创造，但弊端是让同行者或后来者堵住了前进的路或无路可走，有人夸张说美国的专利保护可以延续未来的200多年。但也就是专利保护，才激发了创新者的研究动力，否则就没有积极性。
二是FDA的各种严格监管法，如GLP、GCP、CGMP、药品注册等等。
三是创新药的保护，如孤儿药法，包括开发、独占期等。
四是商业转化法，如基础研究如何转化，如何产权交易，研发机构如何让产品卖个好价钱而退出，大的制药公司如何介入，慧眼识到好项目，从而实现多基础研究的上游产业，把交接棒顺利交到商业应用的下游产业，从而实现基础研究的分子物质、机理研究，过渡到原料药、制剂成药，直至CXO等产业化。
五是药品的医保支付法、自由定价法，让政府资金、医疗保险、药物保险等充分介入，让仿制药低价惠及广大民众，而高端创新药供到能消费得起的雇主（个人），通过保险支付这个杠杆撬动整个医药产业的良性循环。 最后说下企业。美国的研发模式，如基础研究由政府高额投入进行孵化，高校及科研院所可以专心做好基础研究，把自已课题及研发成果培育成最初产品的“小猪”，再转让给一些小型市场化的研究公司，他们根据自已在某一领域或擅长的平台或靶点上深度挖掘和开发，把基础研究的“小猪”开发成“中猪”，然后转卖给大的制药公司或跨国集团，由这些公司开发成能够上市销售的“大猪”产品。
大家可以看到，虽然大的制药公司有规模庞大的研发团队，但在创新和灵活性上没有中小研发机构的种种优势，而且创新药的成药分子物质越来越少、开发难度越来越大，中小研发机构可以聚焦深耕在某一点上几十年；
所以，大的制药公司除了内部开发新产品外，还有有BD机构专门寻找成药项目，可以并购、参股、购买等多种方式介入创新药，从而缩短创新药的上市时间，造福全人类。
中国是否可以学习美国的这一套激励创新的体系。最为关键的两点：一是我们的创新药是否可以自由定价，让资本参与进来，仿制药通过集采大大降低费用，惠及广大老百姓，另一方面创新药让第三方医疗保险参与进来，不是所有的医保资金都由政府掏腰包，激发市场活力。
二是鼓励发明专利的保护，落到实处，激发研究者的积极性，发明专利可以授权或转让进行变现，支撑后面的研发资金，从而实现良性循环。因为缺乏孕育创新的体系，我国整体还很难赶超美国的创新药，也只有理顺创新的体系，我国创新药才有发展的后劲。
2、建立紧急使用授权制度
药品紧急授权使用制度是一种特殊审批和使用药品的临时许可路径。在突发公共卫生事件如重大传染病等疫情下，如缺乏治疗药物，可紧急批准尚未达到先行审批标准的潜在药物，以应对危机；一旦紧急状态取消，紧急授权也将取消，全部产品停止使用。
全球多个发达国家均有使用药品紧急授权使用制度，如美国、日本、欧盟、WHO等，如2009年至今，EUA已先后使用该制度用于H1N1流感、H7N9流感、埃博拉病毒、寨卡病毒和新冠病毒疫苗的研制使用。
刚刚5月20日，世界卫生组织宣布国药集团中国生物北京生物制品研究所新冠疫苗二期生产车间，再次获得世卫组织紧急使用授权，进入EUL清单。
中国最早批准的国药和科兴的减毒灭活新冠病毒疫苗，是采用我国现有的附条例批准的快速审批程序，如果我国能建立起同全球一样的药品紧急授权使用制度，相信会更快加速某些应对突发公共卫生事件的医药类产品，第一时间满足危机需要。
3、建议参比制剂采用本国生产疗效确切的仿制药 我国参比制剂遴选原则为：
一是原研药品选择顺序依次为：国内上市的原研药品、经审核确定的国外原研企业在中国境内生产或经技术转移生产的药品、未进口原研药品；
二是在原研药品停止生产或因质量等原因所致原研药品不适合作为参比制剂的情况下，可选择在美国、日本或欧盟等管理规范的国家获准上市的国际公认的同种药品、经审核确定的在中国境内生产或经技术转移生产的国际公认的同种药品；
三是其他经国家药品监督管理局评估确定具有安全性、有效性和质量可控性的药品。
应该说，中国的原研产品非常少，因此，我国药品企业在开展仿制药一致性评价使用的参比制剂大多还是国外原研药品，而且很多是未在我国境内地产化、未进口原研药品，存在弊端是到国外采购费用非常高，更大问题是原研药品经过几十年的变更，其质量是在不断变化的，因此，它是一个动态的尺子，可能变好，也可能变坏。
而我国以这些动态变化的国外原研药品做为参比制剂，那一次性的评价就只是以当时购买到的国外原研药品的质量是等效的，如果再过N年，我们再去购买国外已变更的原研药品来做BE，有可能就是不等效了，而且现有市场上确定存在国外原研药品的批间质量是存在差异的，然道我们国家的仿制药一致性评价几年就得再来一次，那未免有些劳民伤财。
建议我国可以固化某些国内疗效过硬的仿制药做为参比制剂，完善到“中国橙皮书”目录集中。
在我国这些仿制药其变更也相对可控，我国的上市后变更指导原则也落地执行了，就好比我们有了一把质量水平不变的尺子，这样国内仿制药一致性评价就相对好开展，既解决了疗效确切，又可降低高价购买国外原研药品、解决参比制剂购买可及性问题。 4、建议打破跨境持有、跨境生产、跨境委托的瓶颈 现有药品管理法及其实施条例已经明确不能跨境持有、生产和委托生产。 按目前我国药品法管理，境内持有只能境内生产，境外持有只能境外生产。
如果要境外转境内，一是生产场地由境外转境内，只能地产化，境外企业持有人和生产均转到镜内；
二是持有人由境外转境内，这样生产场地也必须境外转为境内，否则持有人不成立，这种多见于资本驱动创新公司从境外买“青苗”到国内开发，如还依赖国外生产，则是代理人而非持有人。 我国不允许跨境持有、跨境生产、跨境委托，境外转境内，无法实现品种全生命周期管理；不允许跨境生产，境外委托境内生产无法实现，国外通行的分段生产也无法实现。目前有国外分公司通过注册仅实现境内分包装生产。
因此，国外“原研药”的好多红利权益是没有获得，如专利、国外数据、持有、生产等，在最快保证创新药在中国的可及时间也会晚些。 建议有条件地打破跨境持有、跨境生产、跨境委托的瓶颈，类似美国FDA做法，除了持有人承担主体责任外，到国外检查生产厂的CGMP规范性，有违规也发警告信、483或列入黑名单，进行严厉处罚或取消供应资格，毕竟药品质量是生产厂生产出来的。 5、建议药品追溯各负其责 我国实施MAH持有人制度，药品追溯成为持有人要对药品全生命周期负全责，还需要持有人去追所有流通和使用环节的药品追溯，催其建立电子化监管码扫描系统，所有药品各级都要扫码上传。
但现实情况是，持有人对接的是下一级商业批发企业，追其实现扫码上传还要实现。但如果再往二级商业、三级商业直至终端医疗机构、药店去追其实现扫码上传，难度相当大。
一是药品商业流通复杂，流通线非常长，药品流转途径复杂，现在网上购药、网上配送也是一种趋势，如何实现各环节的无缝追溯，确实较为伤脑筋；
二是终端医疗机构、药店都是独立机构，象疫苗有系统还可以实现全生命周期追溯，而边远山区药店、疹所本就便利老百姓购药，这些小店还要上系统增加投入成本，况且几千、上万家由持有人一家一家去追其实现扫码上传，可实操性不强；医疗机构是卫健委系统，药监都很难管好，让持有人去追其实现扫码上传，况且医疗机构是强势一边，如何追其实现追溯也是问题。 本实施条例第92条【医疗机构追溯管理】：医疗机构应当建立和执行药品追溯管理制度，购进药品时应当向供货单位索取和核对购进药品的追溯信息，对药品使用活动进行记录，记录应当真实、准确、完整和可追溯，并按照要求向卫生健康主管部门和药品监督管理部门提供追溯信息。
因此，持有人无法获取流通、使用全过程的完整追溯信息，存在切实难度，流通、使用单位（如医疗机构）应该也有药品追溯的义务，流通、使用各环节建议各负其责。 6、建议中药材标准全国统一或跨省互认，不需行政备案或审批实现跨省在全国自由销售，中药饮片跨省在全国自由销售亦应如此。 本实施条例中，地方药材标准可由各省制订，但得到国家局备案；地方药材标准原则上不能跨省销售使用，但备案或批准后除外。
虽然不懂中药，但中药材标准全国统一真有这么难吗？另外，如果无法短期内实现全国标准统一，是否可考虑象欧盟各国与FDA的CGMP检查互认一样，把中药材标准也实现各省的互认。
因为需要到当地省进行行政备案或审批，必然会有各省保护本省企业利益，不让其它省进来，也会导致过多行政干预、行政寻租和内部腐败，增加违法机会。中药饮片跨省在全国自由销售同样存在上述问题。让中药材、中药饮片真正实现市场资源自由配置，减少商品买卖的行政干预。
这段时间，各省药监部门、各企业、各行业协（学）会同行人员也都在纷纷学习《中华人民共和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》共十章181条的相关内容，积极反馈存在争议、问题和需要补充、完善的征求意见，以期为制药行业这一两法实施条例、最有份量的行政法规尽快落地献言献策，哪怕是自已的一条小建议，也代表着个人对这个行业的一份热情和一点温度！
笔者在此期间，陆续在蒲公英公众号上发表了：逐条点评|药品管理法实施条例（征求意见稿）解读（一）；药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）解读（二），包括：1、逐条点评|药品管理法实施条例（征求意见稿）药品生产篇；2、【解读药品经营篇】药品管理法实施条例（征求意见稿）；3、终端使用环节解读|药品管理法实施条例（征求意见稿）。
后续还会有：【解读药品供应保障篇】药品管理法实施条例（征求意见稿）。中华人民共和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）解读（三），包括：【解读监督管理篇】药品管理法实施条例（征求意见稿）；【解读法律责任及附则篇】药品管理法实施条例（征求意见稿）。
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