TIGIT研发遇挫！罗氏、GSK、百济、信达、康方股价全线大跌！

5月11日，罗氏宣布了SKYSCRAPER-01研究的中期数据，其TIGIT抗体Tiragolumab联合PD-L1单抗Tecentriq vs. Tecentriq单药一线治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅲ期临床，该研究未达到无进展生存期（PFS）的共同主要终点。

今年3月，“Tiragolumab＋Tecentriq”组合一线用于广泛期小细胞肺癌的Ⅲ期临床（SKYSCRAPER-02）未达PFS终点，就曾经引发行业关注。

彼时，由于SCLC分属恶性程度极高的神经内分泌肿瘤，而占据肺癌超过八成比例的NSCLC，在生物学特性和临床治疗选择方面有着特殊性，行业仍然对Tiragolumab用于NSCLC治疗的临床试验结果抱有期待。

然而，本次NSCLC临床试验结果，直接给乐观的行业预期泼了冷水。

对于肿瘤领域而言，小癌种的临床试验失败对产品未来的市场前景可能影响有限，大癌种的临床研发遭遇挫折，不仅影响企业自身的研发决策，更可能让细分领域的行业前景变得不明朗。

随即，海外资本市场投资者纷纷对这一数据结果“用脚投票”。截至收盘，无论是罗氏、阿斯利康、GSK、BMS等大药企，还是iTeos Therapeutics、Arcus Biosciences、Agenus,股价均受到“TIGIT概念”影响直接崩盘。

本土生物医药上市公司也未能幸免，以百济神州、信达生物、复宏汉霖、康方生物等为代表的TIGIT药物研发企业，港股也大幅跳水。

成功是偶然还是必然？

TIGIT未来充满疑云

罗氏是TIGIT靶点领域的先行者，同时也是细分赛道上进展最快的“玩家”。2009年，罗氏斥资468亿美元收购了基因泰克，TIGIT靶点正是当时基因泰克研究的重点领域。

TIGIT主要在T细胞和NK细胞表达，它的作用机制和PD-1/PD-L1类似，都是通过抑制对应靶点的活性，让T细胞重新发挥功能。和PD-1/PD-L1这一对靶点一样，只要能够阻断TIGIT，就能恢复癌症患者自身的免疫系统功能，靠免疫力杀死肿瘤细胞。

2020年ASCO期间，罗氏宣布了Tiragolumab在NSCLC的Ⅱ期临床CITYSCAPE试验中发现双免药物组合在PD-L1阳性肺癌患者产生较高应答率；同时，罗氏还宣布Tiragolumab单药治疗没有取得进展。这意味着，TIGIT单药基本丧失了继续开发的机会，而TIGIT与PD-1/PD-L1联合开发开始引发新一轮浪潮。

作为肿瘤免疫治疗领域的巨头，默沙东也在2020 ESMO公布了初步的研究数据，由TIGIT单抗Vibostolimab和PD-1单抗帕博利珠单抗Keytruda组成的复方制剂MK-7684A，正对非小细胞肺癌进行全球多中心Ⅲ期临床试验。

看到罗氏和默沙东在细分领域快速推进，TIGIT俨然成为了大热领域，头部大药企显然不愿意错过“后PD-1时代”的下一个市场机会，争相挥舞钞票扩大“朋友圈”：

2020年10月，阿斯利康宣布与Arcus Biosciences达成合作，启动一项注册性3期临床试验，评估Arcus的在研抗TIGIT抗体domvanalimab（AB154）联合PD-L1抑制剂Imfinzi（durvalumab），在非小细胞肺癌（NSCLC）领域的疗效。

2021年5月，百时美施贵宝（BMS）和Agenus宣布已经达成了一项协议，获得后者专有的双特异性抗体项目AGEN1777的全球独家授权。AGEN1777是一种潜在的“first-in-class”抗TIGIT抗体。

2021年6月，葛兰素史克（GSK）携超20亿美元入场，引进iTeos Therapeutics研发的TIGIT单抗EOS-448，此次合作是GSK首次进入TIGIT领域。

仅仅过了几个月，形势就急转直下。随着罗氏宣布SKYSCRAPER-02临床试验结果，广泛期小细胞肺癌患者的Ⅲ期临床试验中未达到试验主要终点，顿时引发行业地震。

针对Tiragolumab在CITYSCAPE非小细胞肺癌临床试验和临床试验和SKYSCRAPER-02小细胞肺癌的研究，虽然Ⅱ期临床的成功不必然意味着Ⅲ期临床成功，但行业对于“双免”疗法的信心遭到了动摇。

彼时，业内专家分析指出，在非小细胞肺癌试验中成功主要基于在PD-L1高表达（TPS≥50%）人群受试者进行了筛选，将Tecentriq“单免”升级为“双免”进一步加强了免疫；而在小细胞肺癌的临床试验中，并未选择PD-L1状态，Tecentriq+化疗与化疗相比的试验结果并未有突出疗效，在此基础上再加TIGIT进行试验，结果显示，二者联用既不能提高患者的总生存期，也无法控制肿瘤的进展。

不难看出，行业内对于“PD-L1高表达（TPS≥50%）人群的筛选”仍然抱有预期，一方面，“T+T”双免疗法是“先成功（Ⅱ期）、后失败（Ⅲ期）”，成功和失败是否具有偶然性？同时，由于PD-1抗体药物在小细胞肺癌领域一直以来没有能够得到很好的突破，SKYSCRAPER-01聚焦PD-L1高表达（TPS≥50%）人群，并且围绕非小细胞肺癌，数据结果对罗氏和整个行业都有着非同一般的意义。

然而，本次SKYSCRAPER-01给予了TIGIT领域重重一击。一直以来，罗氏引领了PD-L1+TIGIT的临床开发，Ⅱ期临床的数据曾经让业界对其给予厚望，但小细胞肺癌、非小细胞肺癌两个大型Ⅲ期临床试验接连失利，TIGIT未来走向何方充满了疑云。

大型跨国药企纷纷“踩坑”，跟随美元蒸发的不只是市值，更是市场对于细分领域创新前景的重新估价。

“快速跟随”走到十字路口

Me-too要不要坚持到底？

作为PD-1之后最有可能开启免疫治疗新时代的热门靶点之一，除了跨国药企积极布局，快速跟进具有临床价值新药潜力的领域，中国本土医药创新企业的研发管线也能够看到TIGIT单抗的身影。

在国内市场，截至目前百济神州、恒瑞医药、信达生物、君实生物、百奥泰、天境生物、康方生物、泽璟生物等药企已经躬身入局。

（不完全统计）

去年年底，百济神州以29亿美元的价格将自家TIGIT单抗的海外权益给了诺华，大幅提高了国产创新药license-out的“天花板”，引发行业轰动。

资本市场和创新研发，看的是临床需求前景，追逐的是市场容量预期，遵循这样的逻辑，创新药企在管线中持有TIGIT抗体产品，以往毫无疑问是企业创新实力的“加分项”，也是得到资本市场认可和溢价的重要途径。

然而，“原创新药与风险始终随行”这是医药研发领域亘古不变的真理。

面对先行者遭遇的重大失利，众多Me-too药物作为药企在IO研发管线争相布局的“香饽饽”，如今正在成为“烫手山芋”，TIGIT药物领域正在遇到的前所未有的阶段性信任危机，显然让市场对于TIGIT靶点的未来预期大打折扣。

业内人士表示，无论是Biotech还是Biopharma，中国医药创新企业目前还处在快速成长期，与成熟的跨国药企不同，在抗击创新风险的层面还存在较大的不确定性，在缺乏足够的商业化能力的情况下，研发管线任何一点儿“风吹草动”，都可能引发连锁反应。

“对于跨国药企而言，产品管线庞大，靶点布局众多，一两个产品失败，可能仅仅是研发费用上的损失；然而，对于中国创新企业而言，一两个产品失败，就可能万劫不复！”

不过，风险也预示着机会。对于研发进展最快的头部跨国药企，失败的结果恐怕难以逆转，这或许也让后续跟进的中国Me-too药物存在成为First-in-class的可能。

但成为First-in-class又谈何容易？

至少在资本市场，信心丧失的后果已经开始显现。

对于中国医药创新企业而言，究竟是对靶点和产品充满信心，继续烧钱推进临床开发，还是静观其变，及时止损？

面对资本寒冬，如今这些企业已经站在生死存亡的“十字路口”，稍有不慎，满盘皆输。