药物警戒新政密集出台，擅者防摔！

4月18日，CDE官网发布了《关于公开征求<药物临床依赖性研究技术指导原则（征求意见稿）>意见的通知》（详情点击文章底部“阅读原文”）。这是4月以来发布了第二份与药物警戒相关的政策——一周前，4月11日，国家药监局印发了《药物警戒检查指导原则》。

事实上，在接轨ICH的过程中，我国密集出台了一系列药物警戒的配套文件。

我国药物警戒制度建设提速

药物警戒（Pharmaco vigilance，PV）最早由法国科学家于1974年提出；2002年，世界卫生组织进一步完善了相关定义，将药物警戒定义为发现、评价、理解和预防药品不良作用或其他任何药物相关问题的科学和活动。

在这个定义中，提到的药品不良反应是大家更为熟悉的，甚至有人会误将药物警戒当作药品不良反应监测的另一种说法。

然而并非如此。

药物警戒是一个涵盖药品整个生命周期的全方位药品安全监管体系，除了关注药品不良反应外，还关注药品误用、滥用、过量使用、药物相互作用、缺乏疗效等其他与药品有关的安全问题。

2019年新《药品管理法》正式提出了药物警戒制度，第12条明确“国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制”。

其后出台的一系列政策法规加快了我国药物警戒相关制度的建设。

包括在2020年的《药品生产监督管理办法》要求“药品上市许可持有人应当建立药物警戒体系”；《药品注册管理办法》中对“药物临床试验期间，发现存在安全性问题或者其他风险的”要求“申办者应当及时调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验”，也提出“不能履行持续考察药品质量、疗效和不良反应责任的”不予再注册。

2021年，国家药监局发布了《药物警戒质量管理规范》（GVP），今年又出台了《药物警戒检查指导原则》。至此，药物警戒有了单独的质量管理规范，以及配套的检查指导原则。

在药物研发方面，在接轨ICH的过程中，密集出台了一系列药物警戒的配套文件，例如《药物临床试验期间安全信息评估与管理规范（试行）》、《研发期间安全性更新报告管理规范（试行）》、《个例安全性报告E2B（R3）区域实施指南》等。今年，CDE先是在1月发布了《药物非临床依赖性研究技术指导原则》，如今又开始《药物临床依赖性研究技术指导原则》的征求意见。

同药不同“命”的关键

在国家对药物警戒越来越重视的情况下，药企也必须将药物警戒提升到一个重要的位置，甚至是战略位置也不为过。

但是，目前国内不少药企和消费者，对药物警戒似乎还存在误解，特别是一提药品不良反应，就认为这是不好的，影响产品的上市、销售。因此，许多药品的说明书中，对不良反应和禁都是一笔带过，甚至写着“尚不明确”。

然而，药物不良反应影响是具有可控性的，药物警戒并不仅仅是药品上市、销售路上的“绊脚石”，反而是重要的“保护”。

沙利度胺：

提到这个药物，大家第一反应可能是著名的“反应停事件”，这也是监管部门重视药物不良反应的开端。但“反应停”沙利度胺退市后，事情其实还有后续。

先是有医生发现沙利度胺可以有效减少患者发热、盗汗，改善麻风结节性红斑患者的皮损。并在“反应停事件”过去30多年后，FDA再度批准沙利度胺上市，用于治疗麻风结节性红斑；8年后，新增了用于多发性骨髓瘤治疗的适应症。

当然，重新上市的沙利度胺制订了控制处方、配药及药物使用的全面的计划——沙利度胺处方安全教育系统，确保孕妇不发生沙利度胺暴露。

而发现并预防药品不良反应及其他药物安全问题的发生，正是药物警戒的作用与意义。

默沙东的罗非昔布与辉瑞的塞来昔布：

这两个药物都是COX-2选择性抑制剂，两者的临床和市场表现都很相近。然而，前者在2004年，即上市5年后就因严重的心血管不良反应被撤市，不仅25亿美元的年销售额化为乌有，默沙东更是支付了大约50亿美元的巨额赔偿金；与之相对的是，至今依然畅销的塞来昔布。

两者之间有一个关键的差别——塞来昔布的说明书提到了心血管风险。

“刚开始，制药公司认为说明书上写了太多的不良反应，会影响上市后的销售。但如果没有给患者这个警示的话，一旦发生类似的不良反应问题，就难以逃脱法律责任。而说明书上如果写明确告知可能存在的风险，至少是不容易被告倒的。”药物警戒专家李浩博士如此评价这个案例。

新警戒手段助力药物研发

药物警戒贯穿药品全生命周期，在这个几乎没有明确观察终点的过程中，会出现哪些不良事件？出现的概率多大？在什么情况下会出现？哪些不良事件与药物相关？……这些都是药物警戒的难点与重点。

常见的方法是收集、分析与监测药物不良信息，再采取应对措施。当然，这种方法较为被动，而药物警戒更强调积极主动地开展药物安全性相关的各项评价工作。

例如临床研究开始前，主动收集与在研产品相关的各种文献资料，预测未来产品可能出现的不良反应，定向跟踪。现在还有团队将大数据应用在药物警戒中，通过数据智能技术助力药物警戒。

还可通过病人体内的生物标记物提前预警不良反应。有些药物会与特定的生物标记物结合，从而发生不良反应，但这些生物标记物可能只在特定的基因亚型群体中存在。如果能提前明确这一点，再加上对患者进行基因测序，提前将存在这些生物标记物的患者排除在外，避免不良反应的发生。

总而言之，在药物研发的过程中，充分发挥药物警戒的作用，将药品的风险明确，防范于未然，才能真正清除道路上的“绊脚石”，让药物更具前景。