中成药监管升级！安全信息“尚不明确”将成过去！

已有安全性研究结果

不应再标注“尚不明确”

  中医药现代化对促进中医药学术发展，提高中医药临床疗效，规范行业管理，推进依法行政，加快中医药走向世界具有十分重要的意义。事实上，中药具有绿色、毒副作用小等特点，历年全国药品不良反应监测数据均显示，化学药品的不良反应事件占八成以上，而中药不到两成。  

  然而，客观而言，中药在安全性研究方面的确存在历史欠账，部分已上市多年的中药产品说明书，安全信息项内容依然存在缺失，不良反应、禁忌、注意事项等常表述为“尚不明确”，影响安全合理用药。  

  行业人士认为，由于历史原因，已上市中成药由地方审批上市的品种数量占了相当大的比例，后经部颁标准、地方标准升国家标准以及标准提高行动计划等一系列举措，该类产品的质量标准得到了不同程度地提升。然而，大部分产品的研究基础依然薄弱，导致说明书中许多内容缺乏循证支撑。  

  数据显示，此前搜集2018年版《国家基本药物目录》所载的268个中成药品种的不同剂型的465份说明书，统计分析药品说明书项目标注率及内容中存在的问题，结果显示：465份说明书中，注意事项标注率为86.88%，不良反应、药动学、禁忌、药物相互作用、临床试验、药理毒理、药理作用标注率低，分别为20.64%、0.21%、30.1%、1.07%、2.36%、8.81%、1.93%。  

  不难看出，制定已上市中药安全信息项内容修订技术指导原则既是落实“四个最严”监管精神的要求，也是推进中药传承创新发展的迫切需要。意见稿明确了已上市中药说明书修订应当遵循的基本原则，即坚持中医药理论指导，体现全生命周期管理，表述科学、规范、准确等。  

  药物相互作用、不良反应、注意事项、禁忌项是临床安全用药的依据。随着已上市中药的广泛使用，其安全性信息不断累积，一些新的用药风险也被发现，及时修订已上市中药说明书的安全信息项内容极为重要。  

  意见稿主要内容包括概述、基本原则、修订细则及进口中药、天然药物说明书安全信息项内容的修订等四部分；修订细则部分主要涉及说明书的警示语、不良反应、禁忌、注意事项、特殊人群用药等5项安全信息项内容，并针对不同的侧重点给出了指导意见。其中，对于已有安全性研究结果，说明书相应的安全信息项不应再标注“尚不明确”。

拼疗效、安全优胜劣汰

拼价值、价格终端洗牌

  新修订《药品管理法》于2019年12月1日起正式实施，按照要求，药品上市许可持有人应当建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。在此基础上，《药品注册管理办法》及《药品上市后变更管理办法（试行）》也相继被修订或制定，均对已上市药品说明书的监督管理提出了新要求。  

  2020年12月1日，国家药监局发布《关于促进中药传承创新发展的实施意见》，明确提出要加强中药说明书和标签管理，推进对已上市中药说明书中“禁忌”“不良反应”“注意事项”等相关内容的修改完善。  

  合理用药、医保支付改革等一系列政策深化落地，疗效不确切、安全性无保障的中成药将彻底失去利润空间，中医药行业将重新洗牌，不具备临床价值的中成药产品、不具备研究能力的中成药企业，将在市场愈发严苛的市场竞争中遭遇淘汰。  

  今年9月，广东、吉林、湖北等省份相继发布中成药、配方颗粒等品种的带量采购政策，在已经发布的部分采购目录中，不乏喜炎平、连花清瘟、小儿豉翘清热等销售过亿元的大品种，非独家品种也不乏清开灵、抗病毒口服液、橘红痰咳等常用药。终端市场优胜劣汰的生态蜕变已经开始加剧。  

  今年年初，全国人大代表、康缘药业董事长肖伟曾建议，在制定集中带量采购规则时，设定质量层级标准，将具有先进技术特征的中成药，区别于传统工艺和技术生产的中成药，进行分组评判和比价，给予优质优价，避免劣币驱逐良币的现象发生。  

  一直以来，大多数中成药质量标准多以单一成分进行含量测定和质量控制，没有形成效应成分的整体控制，且在实际生产过程中，存在同品种不同厂家药材质量差异较大、生产工艺不同、参数不一，导致不同厂家生产的同一产品内在质量参差不齐，临床疗效和安全性不稳定。  

  随着中成药加入带量采购，行业专家判断，高质量发展新时期，企业需要更加专注于学术含量比较高的创新型中药的研发，争取推出更多具有特色的创新型产品，去惠及更多患者。

《已上市中药说明书安全信息项内容修订技术指导原则》（征求意见稿）起草说明  

  为贯彻落实新修订《药品注册管理办法》、《药品上市后变更管理办法（试行）》以及《国家药监局关于促进中药传承创新发展的实施意见》相关要求，加强对已上市中药说明书的监督管理，国家药监局药品注册司（以下简称药品注册司）组织起草了《已上市中药说明书安全信息项内容修订技术指导原则（征求意见稿）》。现将有关起草工作情况说明如下：  

  一、起草背景  

  部分已上市多年中药的说明书中安全信息项内容存在缺失，不良反应、禁忌、注意事项等常表述为“尚不明确”，影响安全合理用药，因此，学界、业界要求尽快完善中药说明书的呼声十分强烈。近几年来，国家药监局发布了100余种已上市中药的说明书修订公告，其中“禁忌”项和“不良反应”项等安全信息项内容为修订的重点。尽管如此，已上市中药说明书安全信息项内容缺失的问题仍然十分突出，亟需制定对已上市中药说明书安全信息项内容修订具有针对性指导作用的技术指导原则。  

  此外，2019年12月1日正式实施新修订的《药品管理法》，在药品监管史上具有里程碑的意义，以立法的形式要求建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。为贯彻落实新修订的《药品管理法》，《药品注册管理办法》及《药品上市后变更管理办法（试行）》也相继被修订或制定，均对已上市药品说明书的监督管理提出了新要求。2020年12月1日国家药监局发布《关于促进中药传承创新发展的实施意见》，明确提出要加强中药说明书和标签管理，推进对已上市中药说明书中【禁忌】【不良反应】【注意事项】等相关内容的修改完善。因此，制定已上市中药安全信息项内容修订技术指导原则既是落实新法规的要求，也是推进中药传承创新发展的需要。  

  药品注册司在前期委托课题研究的基础上，结合有关法规、技术指导原则的要求，组织研究起草了《已上市中药说明书安全信息项内容修订技术指导原则（征求意见稿）》。  

  二、起草经过  

  2016年，原国家食药监总局药化注册司组织开展《上市中成药说明书修订完善策略研究》专项课题，委托北京中医药大学药物警戒研究团队开展关于已上市中药、进口中药说明书安全性信息修订完善研究。课题组广泛查阅国内外资料，开展深入的调研，经研究课题组形成了研究报告，提出了完善已上市中药说明书的意见建议。根据课题研究成果及相关调研情况，2020年9月，药品注册司将课题研究成果进行转化，组织起草《已上市中药说明书安全信息项内容修订技术指导原则》，并在局内征求意见，听取相关技术部门意见。2021年8月，药品注册司组织对反馈意见进行研究、讨论和吸纳，对技术指导原则进行修改完善。  

  三、主要内容  

  本技术指导原则基于已上市中药说明书现状及现行法规要求，明确了已上市中药说明书修订应当遵循的基本原则，即坚持中医药理论指导，体现全生命周期管理，表述科学、规范、准确等。主要内容包括概述、基本原则、修订细则及进口中药、天然药物说明书安全信息项内容的修订等四部分。修订细则部分主要涉及说明书的警示语、不良反应、禁忌、注意事项、特殊人群用药等5项安全信息项内容。  

  四、关键问题说明  

  （一）关于修订基本原则的说明  

  在《已上市中药说明书安全信息项内容修订技术指导原则（征求意见稿）》的起草原则方面，主要把握以下几点：  

  一是坚持中医药特色。传承中医药用药特点，挖掘并体现中医学、中药学专著中传统的药物警戒思想。吸纳现有的中医药研究成果，尤其是基于病证特色的基础研究成果。  

  二是体现全生命周期管理。说明书修订系药品生命周期管理重要一环。持有人是药品说明书修订的责任主体，应当对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等全生命周期进行管理，当发现安全问题时应及时修订说明书安全性事项。  

  三是表述的科学、规范、准确。立足现代已有临床及实验数据、药品不良反应监测数据、上市后评价结果、文献报道等，及时、客观、真实地呈现药品安全性信息。若已有相关研究结果，说明书相应的安全信息项不应再标注“尚不明确”。安全信息项内容的表述不得含有具暗示性、误导性和不适当宣传的文字表述，应当使用规范用语，按照规范的表述形式撰写。  

  （二）关于警示语的有关问题  

  当发现已上市中药存在严重不良反应或潜在的重要安全性问题而需要警示用药时，才在中药说明书标题下添加警示语。在判断是否需要添加警示语时，需要具体问题具体分析，避免泛化警示语的使用。本技术指导原则列出了警示语的常见情形，供修订说明书时参考，具体采用其中的一种，还是需要若干种同时警示，应当视品种情况而定。  

  （三）关于不良反应的有关问题  

  说明书不良反应内容的修订较为复杂，本技术指导原则列出了修订的基本思路和要求。首先要有风险信号来源，其次要进行不良事件与药品的关联性评价，评价标准采用《个例药品不良反应收集和报告指导原则》中的评价标准。要求持有人对不良反应监测系统中反馈的、持有人主动收集的药品不良反应报告进行汇总，对药品不良反应报告的表现及构成比、严重性、关联性、不良反应转归等进行分析，并形成总结。考虑到上市后监测到的不良反应通常不能准确判定其发生率，因此明确要求只列出不良反应名称，而不使用涉及发生率的表述。  

  （四）关于注意事项的有关问题  

  说明书注意事项是最能反映中医药理论特色的部分，因中医证候、病机或体质等因素需要慎用药者，以及将息法（涉及饮食宜忌、服用方法、护理等）、配伍等方面的使用注意均可在注意事项中体现。  

  鉴于处方药与非处方药说明书安全信息项内容的区别主要在注意事项部分，因此，在“其他需要提示的注意事项”增加：对于非处方药，还应考虑增加保障患者自我药疗安全用药、影响药物疗效因素、特殊人群用药等注意事项内容。  

  （五）关于进口中药  

  虽然新的中药注册分类没有明确将进口中药作为一个类别列出，但是本技术指导原则还是沿用了“进口中药”的称谓，主要考虑还是便于业界的理解。

https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/zhqyj/zhqyjyp/20211020100838170.html