由GMP飞检中数据可靠性问题引起的思考

前言：在CFDA的GMP飞检中，出现了一些典型的数据可靠性问题。在药品研制现场考核、生产现场检查中，这些问题也同样具有启示作用，必须引起注意，对有些不符合规定的做法应立即整改。

1. 中心化验室中高效液相色谱仪（型号：岛津SPD-10A、编号：QC-002）的计算机日志显示该公司存在修改系统时间的行为。
分析：计算机的系统时间不可以修改，应采用必要措施保证不被修改，同时对实验人员加强培训。

2. 空白批记录未受控发放。
分析：GMP范围内所有的空白记录，如批生产记录、批检验记录都必须受控，不可以随意打印。研发实验室中的记录可以不必受控。

3. 高效液相色谱仪（编号：QC042）及FTIR650傅里叶变换红外光谱仪（编号：QC006）未对人员权限进行分级，计算机系统时间可修改；高效液相色谱仪（编号：DC002）仅设置开机密码，且为三人公用。
分析：HPLC、IR必须进行权限管理，系统时间不可以修改，每个人都应使用各自的密码，不可以共用，且密码应定期更换。

4. 高效液相色谱仪(HPLC)、傅里叶变换红外光谱仪所用计算机及工作站未合理设置登录权限，部分仪器未开启审计追踪功能并修改日志记录。编号DJS001的HPLC未开启审计追踪功能，且存在多次修改时间的日志记录，编号DJS046的HPLC工作站审计追踪报告显示，其工作时间先后顺序为2017年6月21日、2017年3月3日、2017年3月24日、2017年1月14日、2017年6月17日。
分析：HPLC、IR建立权限管理后，应开启审计追踪，打印的图谱应带有审计追踪信息。

5.7月2日现场检查时，脱包间（房间号：01-01-22）查见低硼硅玻璃安瓿的物料状态标识上当日发放记录未及时填写，物料状态标识数量与现场实物不一致。安瓿物料状态标识中的初始量123.72万支、《安瓿传递窗使用记录》中显示安瓿使用量约117.6万支及现场剩余量19万支，三者数量不平衡。
分析：要注意账、物、卡相对应，发放时应及时填写记录，物料标识要清楚，数量准确，物料流向清楚。

6. 灯检已结束，《灯检工段原始记录》未及时记录，操作人员已签名，但灯检数、不合格数等均未填写，且无法从灯检机上获得相关数据。
分析：检验记录应及时记录，不能造假，必要时对人员进行培训，仪器设备应与检验项目相匹配，不合适的仪器应立即换掉。

7. 洗瓶批生产记录中洗瓶工序要求填写洗瓶槽内水温度50-60℃，记录中填写为具体温度值，如54℃，但现场未见温度测量设备。员工表述该温度为手触摸洗瓶槽外温估计所得。
分析：每个操作单元、工序中应配备相应的检测设备，并经过校验合格，在有效期内，不应根据人的感官去判断是否符合要求。

8. 检验报告中的图谱时间、峰面积与电子数据不一致。151203批炎可宁片盐酸小檗碱含量测定色谱图上的实验时间为2016年4月15日，样品峰面积分别为118.5001、117.2649、117.0647、117.3108。检查高效液相色谱（设备编号：A0605011）电子数据发现2016年4月15日未进行检验，但在2016年3月15日、2016年4月13日的检验序列中发现该批的产品的检验电子数据，其中3月15日序列中平行两份样实验数据峰面积为117.4199、117.2649、117.0647、116.5474，4月13日序列中平行两份样实验数据峰面积为124.4098、125.8490、6.9355、6.6652。高效液相色谱仪（设备编号：A0605013）中发现删除命名为炎可宁数据文件的痕迹。实验室Lei KA DM500显微镜无测微尺，但提供的检验记录中有显微特征尺寸。
分析：严谨进行图谱套用，数据录入时要保证正确无误，且与图谱一致。严禁删除数据和图谱，检测设备必须经过校验合格，处于正常使用时间范围内。

9. 现场检查发现企业正在编造批量为48万袋的复方板蓝根颗粒（15g）工艺验证方案及报告。
分析：在现场检查时，可以对现场环境进行检查，如发现有其他品种在编造数据、不按GMP要求进行操作等行为，同样会被记录下来。

10. 存在删除图谱现象，且未记录原因。恢复该计算机系统回收站已清空的数据发现，有三张名称分别为“对01（20160930 17:16:22）.hw；样01（20160930 17:36:42）.hw；样02（20160930 17:56:00）.hw”的图谱创建时间分别为2016年9月30日的17:16:38、17:55:57、18:13:54，这些时间点介于三七伤药片成品（批号:160912、160913）相关检验图谱创建时间、修改时间之间；红外分光光度计（型号FTIR-650，编号133001）的计算机系统回收站有乙醇160502（食用）、乙醇160702（食用）等7个批次的图谱，与保存的用于物料放行的同一名称的图谱不一致。
分析：检查时检查组拥有数据“恢复软件”！可以恢复回收站中已清空的数据！要小心！

11. 2017年3月10日上午抽查了化验室1号高效液相色谱仪计算机系统显示时间为2017年4月10日。计算机系统使用日志中日期时间有修改，化验室负责人解释为因部分图谱丢失，为了保证重新打印的图谱与当时监测报告的打印时间一致，对电脑时间进行了修改。
分析：当需要对图谱进行重新打印时，不可以随意修改电脑时间，应按照实际时间进行打印并说明原因。

12. 检查发现，企业用于申报生产的9个批次的人血白蛋白长期稳定性考察3个月、6个月、加速试验6个月大部分铝离子实际检测结果高于药典规定的不得高于200µg/L的标准，与注册申报数据不符。
分析：药品注册申报资料中的数据要与记录保持一致，要认真核对，避免出现不一致的情况。

13. 分析仪器管理混乱，部分仪器缺少使用记录。企业未执行计算机化系统附录相关要求，仪器工作站均未设置权限，未分级管理，数据未定期异地备份和存档，存在新数据覆盖旧数据的现象，不能溯源。
分析：精密分析仪器应具有仪器使用记录。应执行GMP计算机化系统附录规定，按要求制定文件、培训，数据应定期异地备份和存档，保证数据安全，严禁数据覆盖，所有的数据都应该能够溯源。

14. 白芍（批号YL24411607-1、检验单号YL2441-B048）【含量测定】对照品1高效液相色谱图显示进样时间为2016年7月11日 10:57:00,打印时间为9:49:45；对照品2高效液相色谱图显示进样时间为2016年7月11日 11:25:49,打印时间为9:50:48。样品1高效液相色谱图显示进样时间为2016年7月11日 11:59:47,打印时间为9:51:46；样品2高效液相色谱图显示进样时间为2016年7月11日 12:51:44,打印时间为9:52:13。
分析：图谱的真实性问题在审评时直接不批准。

15. 炒白芍（批号1607244151、检验单号CP2441-B049）【含量测定】样品1高效液相色谱图显示进样时间为2016年7月14日 13:27:39，样品2高效液相色谱图显示进样时间为2016年7月14日 14:01:07,该批批生产记录中炮炙岗位生产记录显示，“操作起止时间：7月14日 15:20—17：30”；筛选岗位生产记录显示，操作生产时间自7月14日 17:00开始， 18:00结束；包装岗位生产记录显示，操作时间为7月14日17：30开始，18：40结束。询问（质量受权人）说，一般情况下，成品检验从包装间抽取样品。

分析：样品的检测时间、生产时间、取样时间冲突，暴露出了真实性问题。

16. 煅磁石含量测定需使用重铬酸钾滴定液（0.01667mol/L）滴定：批号：1604041151 （检验单号：CP0411-B009，检验时间：2016.4.5）检验原始记录中显示该滴定液的浓度为0.01667mol/L；批号：1505041151 （检验单号：CP0411-B088，检验时间：2016.5.17）检验原始记录中显示该滴定液的浓度为0.01625mol/L，未提供上述两份滴定液的配制记录。
分析：滴定液的配制记录、标定记录是容量法检查的重点。

17. 煅炉（型号：WDL-15，设备编号：SS-09）的《主要设备运行记录》上记录的信息与实际生产情况不相符：
分析：设备运行记录要与批生产记录中的时间点相对应，如果出现矛盾，说明存在问题。

总结：通过以上问题分析，可见实验室数据可靠性方面的缺陷主要集中在以下几方面：

1、仪器设备的权限管理、审计追踪、数据备份、系统时间修改；

2、记录受控、编造、不一致的情况；

3、图谱套用；

4、试验操作不规范；

5、实验室管理不规范等。

2017年9月19日，审核查验中心官网发布了《MHRA发布2016年GMP检查趋势分析》，公布了一份2016年GMP检查缺陷数据趋势报告，该报告反映，2016年检查发现缺陷中出现频率最高的前10类的数量见表1。

从表中发现，计算机化系统、人员、记录、质量控制这些可能涉及数据可靠性的方面排在前十位中，企业可以对照上述案例和缺陷分布情况，开展自我评估，并作为自检和持续改进的一部分。

此外， 2017年9月13日，审核查验中心官网发布了《TGA发布关于数据可靠性的政策声明》，该文件建议制药商在数据管理和数据可靠性方面关注以下几方面：

1、审查现有质量体系程序和系统，以确保数据可靠性得以维持。重点关注：

  *纸质复印文件和批记录的控制，包括空白表单和模板的控制和使用
  *电子数据和审计追踪的访问、生成、控制和审查流程
  *电子系统的验证
  *GMP 数据的存储、备份和归档系统
  *员工培训和对数据可靠性的认识

2、通过自查/内部审计计划持续审查数据可靠性控制的有效性。

3、通过供应商管理和审计计划审查关键服务提供商的数据完整性控制。

TGA 希望企业在自查出数据可靠性问题时，应通过更新质量体系、设备和软件以解决所识别出的问题。

作者认为，企业在药品研发环节也应该加强GMP合规性意识，结合国内外法规要求对研发实验室进行管理和完善，重视数据可靠性方面的问题，尽早采用预防措施。