仑伐替尼：正大天晴以彼之矛攻彼之盾，有望赢得 1 年市场独占权

仑伐替尼（Lenvatinib）商品名乐卫玛（Lenvima）是血管内皮生长因子受体（VEGFR）1-3、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）α、RET 及 KIT 多靶点抑制剂。

仑伐替尼由卫材开发，于 2015 年被 FDA 首次批准上市。在中国，仑伐替尼于 2018 年 9 月被 NMPA 批准用于肝癌（HCC）的一线治疗，成为除索拉菲尼之外的第二个肝癌一线治疗药物。2017 年 9 月，在中国最权威的全国临床肿瘤学大会（CSCO）上，国内肝癌治疗泰斗秦叔逵教授首次公开了在临床试验中仑伐替尼对中国肝癌患者、HBV 相关肝癌的有效性明显优于索拉非尼（中位生存期 10.7 个月），可以提高 50% 的生存期。

我国是 HCC 大国， HCC 病例约占全球 55%，HCC 是我国致死率排第三位的肿瘤类型，加上 HCC 病程隐匿，约 80% 患者在首次诊断时已属不可切除或发生转移的晚期 HCC，5 年生存率仅 12.1%。改善生存状态一直是晚期 HCC 重要的治疗目标。

2021 年 5 月 25 日，卫材公布了 2020 财年财报，Lenvima 全球销售额达到 1339 亿日元，同比增长 119.7%，其中中国区收获 185 亿日元（约 10.8 亿人民币），同比增长 139.2%。

虽然，仑伐替尼进入了 2020 版医保目录，降价幅度高达 80.7%，单盒价格降至 3240 元，按照~70% 的报销比例，患者报销后每盒仅需支付 972 元，将极大拓展仑伐替尼的用药人群，以价换量，市场仍然庞大。

5 月 25 日，国家知识产权局宣告仑伐替尼一项制剂专利无效。

图片来源：国家知识产权局

这是继 4 月 30 日国家知识产权局公告仑伐替尼晶型 C 专利无效后，对仑伐替尼专利保护的又一次致命打击。

图片来源：国家知识产权局

两次专利的无效请求人均为南京正大天晴制药有限公司，目前，南京正大天晴已完成仑伐替尼的一致性评价工作，是国内首家递交仿制药上市申请的企业。

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正大天晴的两次专利无效请求可谓蛇打七寸，效率颇高，尤其是制剂专利的无效，完全是以彼之矛攻彼之盾的打法。为什么这么说呢，先来看一下仑伐替尼中国专利申请情况。

注：黄底部分为两次无效的专利

仑伐替尼中国专利包含了化合物专利、制备方法、组合物、晶型、适应症等专利，最核心的化合物专利将于 2021 年 10 月 19 日到期，制备方法一般不构成专利障碍，虽然卫材申请了多种晶型及无定型盐专利，但无定型盐专利未被授权，制备仑伐替尼胶囊最核心的是晶型 C，组合物专利一般对上市药物有较好的保护作用，其他类型专利或者授权存疑或者对仑伐替尼重磅肝癌适应症无保护效果。

为什么说正大天晴这次是以彼矛攻彼之盾呢？卫材分别于 2005 年和 2010 年申请了两项仑伐替尼的制剂（组合物）专利 CN101001629 和 CN102470133，其中 2005 年申请的专利（CN101001629）权力要求如下所示。

图片来源：国家知识产权局

可以看到，该专利权力要求不包含仑伐替尼胶囊中的关键组分——碳酸钙，而 2010 年的制剂专利（CN102470133）权力要求则包含碳酸钙。

图片来源：国家知识产权局

本次，正大天晴请求 2010 年仑伐替尼制剂专利最核心的证据是 CN101001629，尽管 CN101001629 权力要求中并未包含碳酸钙，但在其说明说中列举了崩解剂碳酸钙对仑伐替尼的稳定作用，相当于在专利 CN102470133 申请之前，卫材已经公开了这个技术关键。

卫材当初为何会这么不靠谱的操作？

新药的上市之路相对于其他产业异常艰辛，耗费时间也远超其他产业产品，从卫材首次申请仑伐替尼的化合物专利到仑伐替尼首次获批上市，15 年弹指一挥间。而两项制剂专利期间间隔 5 年，最初卫材或许因仑伐替尼稳定性、口服吸收利用度的问题欲开发液体制剂，然而后期却发现服用更方便的胶囊也可以解决问题。如果在专利 CN101001629 的权力要求中加入碳酸钙、碳酸镁，专利到期时间虽然较 CN102470133 提前 5 年，但减少了被无效的风险。

当然，如果卫材在 CN101001629 加入剂量（如 4 mg 仑伐替尼等），即使 CN102470133 被无效，制剂专利仍可以让仑伐替尼拥有独占权至 2025 年。

药物研发终究是一个探索的过程，任何可能的情况也都是事后分析，但正所谓前事不忘后事之师，在创新药开发过程中对专利保护的重视程度和开发策略研究对于产品上市后的独占权期限长短起到决定性的作用，付出多少投入都是药企开发创新药所需付出的成本。

卫材仑伐替尼化合物专利将于 2021 年 10 月 19 日到期，如果两次无效请求卫材放弃申诉或最终申诉失败，届时正大天晴仿制药上市将再无障碍。

5 月 18 日，CDE 发布了关于药品专利纠纷早期解决机制相关专利信息登记平台公开测试等有关事宜的通知，正式上线测试《中国上市药品专利信息登记平台》，这也标志着中国的药品专利链接制度迈出了落地的实质性一步。

2020 年 9 月，国家药监局和国家知识产权局联合发布《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）（征求意见稿）》，其中第 11 条为鼓励政策：

「对首个挑战专利成功且首个获批上市的化学仿制药品，给予市场独占期，国务院药品监督管理部门在该药品获批之日起 12 个月内不再批准同品种仿制药上市，市场独占期不超过被挑战药品的专利权期限。市场独占期内国家药品审评机构不停止技术审评。对技术审评通过的化学仿制药注册申请，待市场独占期到期前 20 个工作日将相关化学仿制药申请转入行政审批环节。」

明确提出对于专利挑战成功的首方药给予最多 12 个月的市场独占期，算是对旧药品法中三类新药缺失的一种弥补。

这意味着，如果《药品专利纠纷早期解决机制实施办法》进一步落实，正大天晴有望作为仑伐替尼的专利挑战者，有望获得为期一年的市场独占权，这意味着正大天晴在仑伐替尼市场将取得重大先机，未来销量可期。