全球获批抗体药破百！药明、荣昌、科伦、乐普你追我赶，ADC扎堆严重？困局和破局怎解？

  近日，国内抗体药物开发再次提速并道。药明生物与合全药业宣布成立新公司专注于抗体偶联药物（ADC）等生物药的CDMO服务。前两日，多禧生物拿下10亿元C轮融资，进一步为其24条ADC研发管线加注，其中3款药物已进入临床阶段；同期，抗体药物研发企业科望医药完成1.05亿美元C轮融资。而荣昌生物、科伦药业、乐普生物等在ADC药物研发领域已是你追我赶，好不热闹。

  如果从整个抗体行业来看，随着日前GSK的抗PD-1单抗获批后，FDA批准的抗体药物数量已达100款。业内人士绘制了全球抗体药物获批数据的增长曲线：从0个到2015年FDA批准的第50款抗体，前半段历时29年，但从第51款抗体到第100款抗体，获批历时仅6年时间，足见其火爆程度。而观察近期屡屡刷屏的ADC药物，更是让人目不暇接。日前全球已有11款ADC药物获批上市。其中，6款ADC药物是2019年以来才获批上市。也就是说，最近这五年，抗体药物成为全球药品开发的绝对主角。

新赛道已出现分化迹象

  综合分析，小分子重磅药物受创新空间收窄的限制，占比逐渐下降。最近这几年，大分子药物尤其是单抗、双抗、抗体偶联药物等板块快速崛起。

  据最新披露的药企财报数据，2020年全球抗体药物市场规模增至1550亿美元，再创新高。其中，被成为“药王”的修美乐2020年全球销售额为203.9亿美元，继续称霸抗体药的江湖；K药销售额达143.8亿美元，Revlimid销售额为121.5亿美元，位列前三甲。

  但从这些光鲜数字背后，市场也在不断蜕变：2020年抗体药物中，销售额排名前五的靶点分别为：TNFα、PD-1/L1、VEGF/VEGFR、HER2和CD20。有研究机构统计，前五大靶点的抗体药物市场规模已达910亿美元。从靶点看，TNFα靶点的抗体共计8个，有修美乐的加持，TNFα抗体市场规模达313.82亿美元。不过，变化在于，单抗竞争激烈越来越激烈，双抗、ADC药物的布局变得越来越受重视。

全球排名前十靶点的抗体销售额占比

  其中，ADC药物作为新秀脱颖而出。Kadcyla（T-DM1）是当前全球商业化最成功的ADC药物，同时也是国内目前唯一一款上市的HER2 ADC。根据2020年财报显示，该产品的全球销售额已达到17.45亿瑞士法郎。这样的重磅炸弹，谁不羡慕？

  这自然也吸引了跨国巨头的争相进入。仅2020年，围绕ADC药物完成的交易达到近400亿美元。其中AZ在短短的一年半内先后斥资130亿美元，两度布局第一三共的多款核心ADC药物，吉利德210亿美元收购Immunomedics等大型药企的重磅交易，个个大手笔。

  国内虽在体量上没有如此规模，但肯定也是最吸金的领域，没有之一。荣昌生物、恒瑞医药、博安生物、百济神州、科伦药业、基石药业、德琪医药、丽珠生物、启德医药、复宏汉霖等均在布局。

  尽管获批的抗体药物已达到100款，但它们所覆盖的靶点十分有限。据统计，其中前10大靶点（含配体和受体）占获批数量的42%，排在首位的就是近几年火的不能再火的PD-1/L1，其次为CD20。以PD-1靶点为例，短短几年，“OK”药已闪电般成为全球明星药物，荣登全球TOP10销售榜。整体看，现在仍有近870款抗体在临床开发中，约36%的管线集中在10个经过验证的靶点。

FDA批准的前100款抗体药物的Top靶点

  国内正在经历生物类似药、PD-1/L1，甚至是ADC药物的扎堆，赛道竞争日益激烈，如何有效实现弯道超车，是摆在入局企业面前亟待解决的问题。

创新迭代加速 缺陷仍待解决

  尽管很多企业已斥巨资重宝押在ADC药物身上，但这一领域仍有科学难题尚待解决。

  公开资料显示，2000年全球首个ADC药物Mylotarg经FDA批准上市，但在上市后Ⅲ期试验中，科学家发现其存在的严重肝损伤的副作用，联合用药组的死亡率明显高于单独化疗组，且未表现出明显的生存收益。鉴于此，辉瑞于2010年将Mylotarg自主撤市。

  为了克服第一代产品在设计上存在诸多缺陷。第二代ADC药物改进了药物设计，如使用以曲妥珠单抗为代表的人源化mAb，免疫原性大幅降低，对肿瘤细胞的靶向性得以提升。在Payload的选择上，更有效的小分子细胞毒药物如vedotin等被用于临床，提高了ADC药物的临床疗效。但第二代ADC药物依旧存在均一性低等不足，依然存在很大的改进空间。第三代ADC药物追求更高的药物稳定性和有效性，一种思路是利用定点偶联技术产生DAR为2或4的ADC；一种思路是采用高DAR和中等毒素的设计，目前很多临床研究都是围绕着这些角度在做突破。

  不过，挑战很大。国内创新企业百奥泰发布公告，其开发的2款靶向Trop 2的抗体药物偶联物BAT8003，今年3月终止了相关试验项目。公告给出的解释是，考虑到当前Trop 2 ADC领域的市场格局变化及BAT8003与BAT8001（注射用重组人源化抗HER2单克隆抗体-美登素偶联物，今年2月被终止）在某些技术特征有类似，存在较高的临床开发与市场风险，因此终止。由于市场竞争太过激烈，不仅赛道拥挤也造成了研发成本水涨船高。从百奥泰的研发管线来看，ADC新药均按下暂停键，单纯研发投入的基本损失就超3亿元，让业界大跌眼镜，也给很多前仆后继者敲响了警钟。

  目前，双抗实际上也有坎坷，辉瑞布局的重磅在研产品Elranatamab (BCMA/CD3双抗)5月4日公告称遭遇安全问题。因其在注册性Ⅱ期临床试验(NCT04649359)中发生3例外周神经损伤事件而宣告暂停患者招募。这不仅是对辉瑞的重大打击，也是对当下研发火热的双抗赛道的又一重创。

  这虽只是主流抗体药物研发遭遇的个案，但如何差异化布局，在新靶点研究上取得新突破则是当前抗体药物，尤其是ADC等药物开发的大考。

PDC药物领域或可另辟蹊径

  有研究报告分析，国内药企目前在ADC药物开发方面HER2-ADC扎推严重，究其本质无非是类似第一代ADC的T-DM1或类似第三代的DS-8201，有效载荷模仿国外药企的MMAE、MMAF、DM1，链接技术或赖氨酸或半胱氨酸。专家提醒，如果只是一味盯着海外获批的抗体药物立项开展临床研究，国内企业的项目就永远落后于国外。

  如何在新靶点竞赛中进行人无我有的布局才是真正的考验。国内药企要想在偶联药市场占据一席之地，必须避免缺乏核心竞争力的同质化竞争，要在连接子、有效载荷、连接点技术等方面有所创新。目前暂时受到冷落的PDC药物，无论从成本还是本身的开发价值上都很值得期待，国内药厂应积极关注，审慎进场。

  从全球市场来看，目前仅有两个PDC药物获批上市，行业关注度低、整体处于早期开发状态，国内在这个领域尚是一片蓝海。

  这是构建企业发展的一种战略能力，也是未来。有观点称，PDC药物或许是中国偶联药物开发企业另辟蹊径所在。究竟是不是？需要时间和临床去检验，但可以肯定的是，如何差异化仍是抗体药物企业脱颖而出的现实考题。