5年0复发，这个肿瘤疫苗厉害了

       疫苗无疑是人类与疾病斗争颇具里程碑意义的发明之一，同样的在癌症的治疗过程中，疫苗也发挥了举足轻重的作用。

       如果把PD-1/PD-L1比作免疫治疗的第一张"王牌"，过继性细胞免疫治疗比作第二张"王牌"，那么免疫治疗的第三张"王牌"无疑是肿瘤疫苗。这也是今天要给大家介绍的主角：一种被称为GP2的肿瘤疫苗，让乳腺癌患者5年复发率为0，堪称临床治愈。

       随访5年0复发，新兴肿瘤疫苗带来治愈希望

       GP2疫苗是一种含有9个氨基酸的跨膜肽，来源于HER2/neu蛋白。HER2/neu是一种细胞表面受体蛋白，在75%的乳腺癌和其他各种常见癌症中都有表达。而GP2可以训练患者的T细胞识别并摧毁表达HER2/neu的癌症细胞，避免复发。

       试验共纳入168例患者，该试验的主要目的是确定GP2疫苗联合FDA批准的免疫佐剂GM-CSF是否会降低乳腺癌的复发率。研究纳入可手术的HER2阳性乳腺癌患者，术后随机分为接受GP2+GM-CSF和单独使用GM-CSF组。

       研究结果表明：

       在5年的随访后，46例接受GP2+GM-CSF治疗的HER2+患者的5年DFS发生率为100%,无一复发，而接受GM-CSF治疗的50例安慰剂患者的5年DFS（无病生存期）发生率为89.4%（95%CI:76.2，95.5%）（p=0.0338）。

       GP2在无SAEs（严重不良事件）的情况下表现出良好的耐受性，并通过局部皮肤试验和免疫试验获得了强有力的免疫应答，这表明在治疗完成后6个月达到了免疫高峰。

       也就是说，试验随访的5年中，患者不仅有5年的无病生存期，而且无一例外，全都没有复发。这不就是所有癌症患者的梦想终点吗？这不就是所有患者魂牵梦绕的治愈曙光吗？

       除了肿瘤疫苗在乳腺癌领域取得的重大突破外，其实2020年，全球癌症"治疗性疫苗"的研发遍地开花，各类癌症疫苗纷纷问世。

       头颈癌：mRNA-4157疫苗曙光初现

       mRNA-4157疫苗是美国Moderna公司研发的一款mRNA疫苗，使用一种新颖的基于基因的技术，通过将患者的正常细胞DNA序列与肿瘤的正常DNA序列进行比较，并确定肿瘤对DNA的特异性变化。通过与pembrolizumab（一种PD-1）结合使用，研究人员推测该疫苗可以引发免疫系统，使其对PD-1抑制剂的反应更加灵敏，并降低癌症复发的风险。

       2020年11月11日，Moderna公司公布了mRNA-4157联合Keytruda能够缩小多种晚期实体肿瘤病灶。

       在10例HPV阴性的头颈部鳞状细胞癌患者中，总缓解率为50％：2例完全缓解和3例部分缓解。同时，4例患者疾病稳定，疾病控制率（DCR）达到90%。

       与单独使用PD-1抑制剂相比，它具有明显的优势：中位无进展生存期（mPFS）为9.8个月。

       即使与Keytruda / chemo组合（一线治疗的标准护理）相比，结果也令人满意，该组合产生的总缓解率为36％，中位无进展生存期为4.9个月。

       目前为止，这款免疫联合疗法的耐受性良好，研究者计划将研究队列扩大到40例患者，这意味着将有40例患者能够接收到一对一量身定制的mRNA疫苗，将能够激发最强的免疫反应。

       黑色素瘤：TLPLDC疫苗2年无病生存率73%

       TLPLDC（肿瘤裂解物、颗粒加载、树突状细胞）疫苗是一种利用患者自身血液和肿瘤细胞进行的个性化治疗方法。肿瘤样品在切除时被收集，冷冻，然后送到实验室，在那里它们被用来制造自体肿瘤裂解物，并被装载到酵母细胞壁颗粒（YCWP）中。这种结合物随后被引入患者的树突状细胞，从而产生最终的TLPLDC疫苗。从肿瘤切除到注射疫苗只需约二周时间。

       在2020年ASCO-SITC临床免疫肿瘤学会议上公布了TLPLDC疫苗治疗黑色素瘤IIb期临床试验的亚组分析结果。

       该项研究是一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照IIb期研究，在III期（晚期）和IV期（转移性）黑色素瘤已切除的患者中开展，评估TLPLDC疫苗的疗效和安全性。

       研究中，共144例患者随机接受了TLPLDC疫苗或安慰剂以防止复发。这些患者在完成标准护理（SoC）治疗后的3个月内开始疫苗接种，分别在0、1、2、6、12、18个月接种。

       研究的主要终点是24个月无病生存（DFS），次要终点包括36个月的DFS和总生存期（OS），将在TLPLDC疫苗组和安慰剂组之间进行比较。

       鉴于高危黑色素瘤患者中的早期复发率高，以及疫苗激活免疫系统需要时间，对意向性治疗（intent-to-treat，ITT）群体和治疗（per treatment，PT）群体进行预先指定的主要疗效分析。PT分析包括了所有完成6个月TLPLDC或安慰剂疫苗系列（PVS）初级免疫的患者。

       在PT分析中，与安慰剂组相比，TLPLDC治疗组24个月无病生存率显著提高（62.9% vs 34.8%；HR=0.52[95%CI:0.27-0.98]，p＜0.041），表明疾病复发的相对风险降低了近50%。

       在意向性治疗（ITT）分析中，TLPLDC治疗组和安慰剂组在24个月无病生存方面无显著性改善（38.5% vs 27%，p=0.974），但在该分析中，24个月总生存率（OS）的改善趋势更强（86.4% vs 75.1%，p=0.15）。

       亚组结果

       PT分析的数据显示，在IV期黑色素瘤患者中，与安慰剂组相比，TLPLDC疫苗组的24个月无病生存率显著提高（73.0% vs 0），表明这类患者中疾病复发的相对风险在统计学上显著降低，且有临床意义。

       ITT分析中也表现出改善（43.0% vs 0）。IV期患者更可能接受检查点抑制剂治疗（50% vs 26%）。

       此外，对所有患者36个月随访数据的初步评估表明，TLPLDC疫苗的益处不仅持久，而且在24个月后继续增加。因此，该研究将继续按照协议推进，直至36个月DFS和OS终点。

       除了上面这些新型疫苗外，在过去的30年中，已经在动物模型和人类中对癌症疫苗进行了广泛的研究，涉及多种不同类型的癌症。因具有潜在的安全性、特异性和良好的耐受性和安全性，个体化疫苗将被用于各类癌症。相信伴随着免疫治疗的不断进展，越来越多的癌症患者可以重获健康。

       参考文献：

       1.Moderna Announces Clinical Updates on Personalized Cancer Vaccine Program. Retrieved November 11, 2020, from https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-announces-clinical-updates-personalized-cancer-vaccine；

       2.https://endpts.com/a-cancer-vaccine-that-might-work-moderna-posts-promising-early-snapshot-for-merck-partnered-program-and-raids-bristol-myers-for-a-new-cancer-rd-chief/；

       3.Elios Therapeutics Presents Primary Analysis of Phase IIb Study Showing Personalized Cancer Vaccine Significantly Reduces Risk of Melanoma Recurrence in High-Risk Patients.