国家局综合司公开征求<药品上市后变更管理办法(试行)(征求意见稿)>意见

为进一步加强药品上市后变更管理,强化药品上市许可持有人药品上市后变更管理主体责任,规范药品上市后变更行为,国家药品监督管理局组织起草了<药品上市后变更管理办法(试行)(征求意见稿)>,现向社会公开征求意见。请于2020年8月15日前,将有关意见按照<意见反馈表>格式要求反馈至电子邮箱yhzcszhc@nmpa.gov.cn,邮件标题请注明“药品上市后变更管理办法意见反馈”。

附件:

1.药品上市后变更管理办法(试行)(征求意见稿)

2.<药品上市后变更管理办法(试行)(征求意见稿)>意见反馈表

国家药监局综合司

2020年7月31日

附件1 

药品上市后变更管理办法(试行)(征求意见稿) 

第一章  总  则

第一条[目的]  为进一步规范药品上市后变更,强化药品上市许可持有人(以下简称“持有人”)药品上市后变更管理责任,根据<药品管理法><疫苗管理法>和<药品注册管理办法>(国家市场监督管理总局令第27号)、<药品生产监督管理办法>(国家市场监督管理总局令第28号),制定本办法。

第二条[适用范围]  本办法所指药品上市后变更是指持有人药品生产许可证载明事项、药品上市批准证明文件及其附件载明事项和内容的变更,以及变更指导原则列明的变更情形,分为生产监管事项变更和注册管理事项变更。

第三条[鼓励变更改进原则]  持有人应主动开展药品上市后研究,实现药品上市后全生命周期管理。鼓励持有人运用新生产技术、新方法、新装备、新科技成果,不断改进和优化生产工艺,持续提高药品质量,提升药品安全性、有效性和质量可控性。药品上市后变更不得对药品的安全性、有效性和质量可控性产生不良影响或带来潜在风险。

第四条[持有人义务和分类管理原则]  持有人是药品上市后变更管理的责任主体,应按照药品监管法律法规和药品生产质量管理规范等有关要求建立药品上市后变更控制体系;根据有关技术指导原则和国际人用药注册协调组织(ICH)有关指导原则制订实施内部变更分类原则、工作程序和风险管理标准,结合产品特点,经充分研究和验证后确定变更管理类别。

第五条[变更分类管理]  变更管理类别分为重大变更、中等变更和微小变更,分别按照<药品注册管理办法>有关规定经批准、备案后实施或报告,持有人对报送资料的真实性、准确性和完整性负责。

第六条[变更管理职责]  国家药品监督管理局负责组织制定药品上市后变更管理规定和有关技术指导原则,指导持有人对药品上市后变更进行研究;负责药品上市后注册管理事项重大变更及境外生产药品的中等和微小变更管理,依法组织实施对药品上市后变更的监督管理。省级药品监督管理部门依职责负责辖区内持有人药品上市后变更的许可、备案、报告等管理工作,依法组织实施对药品上市后变更的监督管理。 

第二章  变更情形

第一节  变更情形分类

第七条[生产监管事项变更管理]  生产监管事项变更包括药品生产许可证载明的许可事项变更和登记事项变更,具体变更管理要求按照<药品生产监督管理办法>的有关规定执行。

第八条[注册管理事项变更管理]  注册管理事项变更包括持有人、药品批准证明文件及其附件载明的技术内容和相应管理信息的变更以及变更指导原则列明的变更情形。注册管理事项变更程序和资料要求按照已上市药品变更事项、申报资料要求及有关技术指导原则的要求执行。

第二节  药品上市许可持有人相关变更

第九条[登记事项变更申请]  持有人名称、生产地址名称、门牌号码,受托生产单位名称等变更,应完成药品生产许可证相应事项变更后,向所在地省级药品监管部门就药品批准证明文件有关管理信息变更进行备案。境外生产药品有关信息的变更向国家药品监督管理局药品审评中心(以下简称药审中心)提出备案。

第十条[持有人主体变更申请]  申请变更持有人的,受让方应先取得相应生产范围的药品生产许可证,向药审中心提出不需技术审评的注册补充申请。药审中心应在规定时限内作出是否同意变更的决定,并抄送转让方和受让方所在地省级药品监管部门。程序、时限和有关要求按本办法附件规定办理。变更后的持有人应具备符合药品生产质量管理规范要求的生产质量管理体系,通过检查后方可上市销售药品。

第十一条[持有人变更的批准]  药审中心批准持有人变更后,收回原药品注册证书,核发新的药品注册证书,同时对原生产工艺、质量标准、说明书及标签中的持有人或生产企业信息进行相应调整或在批准结论中注明,药品批准文号和证书有效截止日期不变。

第十二条[持有人变更后管理]  持有人变更后,药品的生产场地、处方、生产工艺、质量标准等应与原药品一致。发生变更的,持有人应进行充分研究和验证,并按规定经批准、备案后实施或报告,确保能够持续稳定生产出与原药品质量一致的产品。

第十三条[境外生产药品上市许可持有人有关变更]  境外生产药品上市许可持有人变更,且变更后仍为境外主体的,在有关国家或地区药品监管机构批准后由变更后持有人向药审中心提出补充申请。

第三节  药品生产场地变更管理

第十四条[药品生产场地变更定义]  药品生产场地变更是指持有人药品生产许可证、药品批准证明文件载明的生产场地(含自有生产场地、受托方生产场地)地址、位置和生产单位的变更,包括原址或者异地迁建、新建、改建和扩建车间或生产线。

第十五条[生产场地变更批准]  拟进行药品生产场地变更的,由持有人向所在地省级药品监管部门提出申请,按照<药品生产监督管理办法>和本办法附件列明的情形和相应要求办理。

第十六条[场地变更后药品管理]  药品生产场地变更后,药品的处方、生产工艺技术、质量标准等应与原药品一致,并确保能够持续稳定的生产出与原药品质量一致的产品。如果发生变更,应该开展研究并按照本办法规定经批准、备案后实施或者报告。其中,变更生产单位的,包括变更委托生产单位、增加委托生产单位、持有人自行生产变更为委托生产、委托生产变更为自行生产的,应按照有关规定在生产许可证变更完成后按照有关变更技术指导原则要求完成研究后向药审中心提出补充申请。药审中心应在规定时限内进行技术审评,根据审评需要组织现场核查和抽取样品进行检验。

第十七条[境外生产药品地产化]  境外生产药品地产化的,变更后的持有人应在境内生产场地按照技术指导原则要求完成验证后向药审中心提出变更生产单位的补充申请。药审中心应在规定时限内进行技术审评,根据审评需要组织现场核查和抽取样品进行检验。

第四节  其他药品注册事项变更

第十八条[药品生产工艺变更]  拟进行关键生产设备、重要原辅料及包材来源和种类、关键生产环节技术参数等涉及生产工艺的事项变更的,持有人应该充分评估变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性影响的风险大小,按照有关技术指导原则和药品生产质量管理规范进行充分研究和验证,确定变更管理类别,经批准、备案后实施或者报告。

第十九条[质量标准、说明书和标签变更]  药品质量标准、说明书和标签的变更管理按照相关规定和技术要求进行。 

第三章  变更管理类别调整

第二十条[变更管理类别的确定]  变更管理类别在法律、法规中有明确规定或技术指导原则中已有明确要求的,持有人一般应根据有关规定确定变更类别。

变更情形在法律、法规或技术指导原则中未明确变更管理类别的,持有人应根据内部变更分类原则、工作程序和风险管理标准,结合产品特点和研究和验证结果,参考有关技术指导原则确定变更类别。

第二十一条[变更管理类别沟通确认]  持有人无法确定变更管理类别的,可在充分研究和验证基础上与省级药品监管部门进行沟通并达成一致后按规定实施;无法达成一致的,由省级药品监管部门转请国家局药审中心协助明确变更管理类别,药审中心应在30日内答复。

境外生产药品的变更无法确认变更管理类别的,可在充分研究和验证的基础上与药审中心沟通,具体按照药品注册沟通交流的有关程序进行。

第二十二条[变更管理类别调整]  持有人可以根据管理和生产技术变化对变更管理类别进行调整,并按照调整后的变更管理类别经批准、备案后实施或者报告。其中,降低技术指导原则中明确的变更管理类别的,应与药品监管部门沟通并达成一致后实施。拟对重大变更降低管理类别的,应由省级药品监管部门转请药审中心协助明确变更管理类别,药审中心应在30日内答复。

第二十三条[新旧制度衔接]  新修订<药品管理法>和<药品注册管理办法>实施前,持有人或生产企业按照原生产工艺变更管理的有关规定和技术要求经研究、验证证明不影响药品质量的变更,或经过批准、再注册的工艺变更,不需按照新的变更管理规定及技术要求重新申报(不因新的变更管理规定及技术要求的变化视为非法)。再次发生变更的,应按现行变更管理规定和技术要求执行,并纳入品种档案。

第二十四条[原料药变更管理原则]  关联审评审批平台登记状态标识为“A”或已与制剂一并通过关联审评审批的原料药发生技术变更的,原料药登记人应按照现行药品注册管理有关规定、技术指导原则及本规定确定变更类别经批准、备案后实施或者报告,相关信息应及时在登记平台更新。变更实施后,原料药登记人应将变更情况及时通知相关持有人。持有人接到上述通知后应及时就相应变更对影响药品制剂质量的风险情况进行评估或研究,根据有关规定提出补充申请、备案或报告。 第四章  变更程序、要求和监督管理

第二十五条[重大变更申请]  重大变更应由持有人向药审中心提出补充申请,并按照有关规定和变更技术指导原则,提交研究资料,经批准后实施。具体工作时限,按照<药品注册管理办法>有关规定执行。

第二十六条[中等变更备案]  中等变更应由持有人向药审中心或省级药品监管部门备案。备案部门应自备案完成之日起5日内公示有关信息。备案部门可根据备案变更事项的风险特点和企业信用档案情况,及时开展备案事项审核,加强事后监管,必要时可实施检查与检验。省级药品监管部门可根据所在地人民政府有关备案审查要求制定本省注册管理事项变更备案管理的具体工作程序和要求。

第二十七条[微小变更]  发生微小变更的,持有人按照变更管理的有关要求进行管理,并在年度报告中载明。

第二十八条[变更的接收]  省级药品监管部门和药审中心接收变更补充申请和备案时,认为申请人申请的变更不属于本单位职能的,应出具加盖公章的文件书面告知理由,并告知申请人向有关部门申请。

第二十九条[信息共享和年度报告]  药品监管部门应将药品上市后变更的批准和备案情况及时纳入药品品种档案;持有人应在年度报告中对本年度所有药品变更情况进行总结分析。

第三十条[变更的监督管理]  持有人和受托生产单位所在地省级药品监管部门应加强对药品上市后变更的监督管理。法律、法规、指导原则中明确为重大变更或持有人确定为重大变更的,应按照有关规定批准后实施。与药品监管部门沟通并达成一致后降低变更管理类别的重大变更,应按照达成一致的变更管理类别申报备案或报告。法律、法规、指导原则中明确为备案、报告管理的变更或持有人确定为备案、报告管理的变更,应按照有关规定提出备案或报告。

第三十一条[变更处罚情形]  药品监管部门发现持有人已实施变更的研究和验证结果不足以证明该变更科学、合理、风险可控,或者变更管理类别分类不当的,应要求持有人改正并对已生产上市的药品开展风险评估,采取相应风险控制措施。未经批准、备案在药品生产过程中进行变更或未按照规定报告的,按照<药品管理法>相关规定依法处理。 

第五章  附  则

第三十二条[例外情形]  医疗用毒性药品、麻醉药品、精神药品、放射性药品、药品类易制毒化学品、疫苗、生物制品等变更管理有专门规定的,从其规定。

第三十三条[已申请事项处理原则]  本规定实施前已受理的药品上市后变更补充申请及备案事项仍按原程序和要求进行,申请人也可主动撤回原申请,按照本规定要求进行补充申请、备案或报告。

第三十四条[实施日期]  本规定自发布之日起施行,原国家食品药品监督管理局发布的<关于印发药品技术转让注册管理规定的通知(国食药监注〔2009〕518号)>、<关于做好实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让有关事项的通知>(国食药监注〔2013〕38号)废止。 

附:持有人有关变更管理要求